COVİD-19 Patogenezi ve Sitokin Fırtınası

Merhaba değerli okurlar, bu ayki yazımda COVID-19’un patogenezinden, ağır hastalardaki ölümcül Sitokin Fırtınasından ve tedavi seçeneklerinden bahsedeceğim.

Bilindiği üzere COVİD-19 bir RNA virüsüdür ve yapısında 4 ana protein içerir. Bu proteinler; Spike(S) ,Envelop(E) ,Nükleokapsid(N) ve Membran(M) proteinleridir.

COVİD-19 ile enfekte insanların çoğunda semptom ve bulgular grip gibi bir klinik tabloyla seyredilirken, pnömoni, Akut Respiratuvar Distress Sendromu (ARDS) ve sitokin fırtınasına kadar çok değişik klinik tablolara da neden olabilir

Patogenez

Hücre içine giriş;

Virüs hücre içine girerken farklı mekanizmalara başvurur. Bunlardan en önemlisi, S proteinini ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme-2) reseptörlerine bağlayarak gerçekleştirdiği “Membran Füzyonu” yöntemidir. Membran Füzyonu sırasında ACE2’nin giriş sırasında parçalanması sonucu RAAS (Renin-Angiotensin Aldosteron System) etkilenerek Anjiyotensin2 artışına sebep olur. ACE2 endotel hücrelerinde de bulunduğu için endotelyitis meydana gelir ve apoptoz, RAAS dengelerinde bozulma sonucu iskemi, ödem ve hiperkoagülabilite meydana gelir.

 Bu yöntem haricinde Klatrin proteini bağımlı veya bağımsız olarak endositozla da hürce içine girebilir.

İmmun Yanıt;

COVID-19’da Sitotoksik T hücreleri ve makrofajlar da patogenezde başroldür. Viral çoğalmanın/yayılmanın sınırlandırılması ve enfekte hücrelerin temizlenmesi, pro-inflamatuar sitokinlerin ve CD4+/CD8+ T hücre aktivasyonu için doğal ve kazanılmış bağışıklık birlikte yanıt vermelidir; fakat hastalık şiddeti ve proinflamatuar sitokin seviyeleri ve bağışıklık hücreleri arasında anlamlı bir ilişki bulunmuş ve bağışıklık düzensizliği ile yüksek seviyedeki proinflamatuar sitokinlerin doku hasarına neden olabileceği düşünülmüştür. Çok yeni bir virüs olduğu için de patofizyolojik mekanizma büyük ölçüde bilinmiyor.

Sonuç olarak, hem virüs partikülü hem de aşırı bağışıklığın patogenezde önemli rol oynadığı görülmüştür.

Antikor Yanıtı;

COVID-19 seyrinde IgM ve IgG tipi antikorlar oluşmaktadır. En erken 4. Günde tespit edilen ve hastaların %94.2’sinde  15. gün sonrasında IgG tipi antikor saptanmıştır.

Sitokin Fırtınası

COVID-19 hastalığında mortaliteyi arttıran en büyük etmenlerden biri, sitokin fırtınası dediğimiz aşırı bağışıklık yanıtıdır. Bu virüsün neden olduğu doku hasarı sonucu makrofaj ve granülositlerin aşırı aktivasyonu ve aşırı miktarda proinflamatuar üretimi ile “Sitokin Fırtınası” meydana gelir. Ağır hastalarda sitokin fırtınasının ARDS’ye ilerlediği de bulunmuştur.

Bu hastalarda  serum CRP, LDH, Ferritin, Kreatinin, CK, IL-6 ve D-Dimerin arttığı görülmüştür. Başlangıçta; IL-1β , IL-1RA , IL-7, IL-8, IL-10, IFNɣ, MCP-1 , MIP-1A VE 1B, G-CSF, TNFα gibi sitokinlerin arttığı görülmüştür.

Yoğun bakım hastalarında IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, MCP-1, MIP-1A, TNFα seviyeleri yüksek bulunmuştur. Ayrıca ağır vakalarda IL-2, IL-6 ,IL-8 ,IL -10 ve TNFα daha yüksektir. Sitokin fırtınasına katkıda bulunan en önemli sitokinlerden biri IL-6 olduğu için ayrı bir başlıkta bahsedeceğim.

IL-6 etkisi;

Cis sinyal yolağı üzerinden B, T hücreleri, doğal bağışıklık hücreleri üzerinde pleitropik* etki yapar ve klinik olarak ateş ,öksürük , yorgunluk , kas ve eklem ağrılarına sebep olur.

Trans yolağında da yüksek yoğunlukta IL-6 bulunur ve endotelyal hücreleri aktive eder. Bunun sonucunda VEGF, IL-1b, IL-2 vb. birçok sitokin salınır ve endotel hücrelerinde E-kadherin ekspresyonu azalması ile sitokin fırtınası gerçekleşir. Ayrıca VEGF ve azalmış E-kadherin ekspresyonu Hipotansiyon ve ARDS’ye neden olur.

*=tek bir genin birçok fenotipik özellik üzerindeki genetik etkisi. (Kaynak: Wikipedia.)

Nötrofil-Lenfosit Oranı(NLR) ;

Şiddetli hastalarda görülen başka bir patoloji ise nötrofil-lenfosit oranının artmasıdır. Artmış NLR’nin kötü prognozla ilişkisi bulunmuştur. Bu hastalarda lenfopeni yaygın görülmüş. T hücreleri, B hücreleri, NK hücreleri yanı sıra monosit, eozinofil ve bazofillerde de azalma gözleniyor

Sitokin Fırtınası Tedavi Yaklaşımları

Sitokin Fırtınası gelişen hastada, erken tanı ve tedavi mortalite ve morbiditede azalamasında önemlidir. Lanipavir/Ritanavir gibi antivirallerin bu hastalarda standart tedavilere kıyasla pek farkı olmadığı görülmüştür. COVİD-19’da antiviraller ve immunmodülatör ilaçlar birlikte verilmelidir ki etkili olunabilinsin.

Gerideki başlıklarda bahsettiğim IL-6 fazlalığı ölümcül olduğu için IL-6’yı inhibe eden spesifik monoklonal olan Tocilizumab kullanımı ile Sitokin Fırtınasının kontrol altına alınabileceği gözlendi. Çin’de yapılan bir çalışmada, 21 hastada tek doz Tocilizumab kullanımı sonrası 5 gün içinde ateş kontrol altına alındı. Ayrıca CRP düştü, Oksijen ihtiyacı, lenfosit sayıları ve radyolojik bulgular iyileşti. Bu arada Tocilizumab’ın fırsatçı enfeksiyonların riskini arttırdığı da unutulmamalıdır.

Sitokin fırtınasında IL-1’de önemlidir ve IL-1’in antagonisti Anakinra’nın da yararlı olabileceği düşünülüyor. Ayrıca JAK-STAT yolağını inhibe eden Tofacitinib ve Baristinib gibi ilaçlarda etkili olabilir.

Son söz ;

Sars-Cov-2 adlı virüs çok yeni bir virüs olduğu için patogenezi, etkileri ve tedavisi tam anlamıyla bilinmiyor. Bu yazımda da genellikle Türk bilim insanlarının yazdığı makalelerden bir derleme yapıp sizlere az çok bilinen bilgileri aktarmaya çalıştım. Tabi ki de bilgiler çok hızlı değiştiği için yazıyı yazdığım zaman ve yayınladığım zaman arasındaki süreden dolayı bilgilerimiz artmış veya değişmiş de olabilir.

Dünyada salgın hala devam ediyor ve ne zaman sona ereceği veya sona erip ermeyeceği bile belirsiz. Şuan yapmamız gereken şeyler maskenizi takmak, sosyal mesafemize dikkat etmek ve en önemlisi el hijyenine çok dikkat etmek. Yazımı okuduğunuz için teşekkürler , geri bildirimlerinizi bekliyorum.

Kaynakça;

1-Mavi D, İnkaya AÇ. COVID-19: İmmün patogenez. FLORA 2020;25(28 Mayıs 2020).

 2-Celikel Acar B. Cytokine Release Syndrome and Treatment in COVID-19. Turkish J Pediatr Dis 2020;14(suppl): 55-59.

3-Ayhancı T., Altındis M. COVID-19 Immünopatogenezi ve Sitokin Fırtınası, J Biotechnol and Strategic Health Res. 2020;1(Özel Sayı):65-69