İNSAN GENOM SERİSİ – 1: Alzheimer Beyni Nasıl Değiştiriyor?

İNSAN GENOM SERİSİ – 1: Alzheimer Beyni Nasıl Değiştiriyor?

(Alzheimer hastası.)
(Görsel Kaynağı: News Medical Life Sciences. Logan, Jennifer. 14.04.2020. https://www.news-medical.net/health/Sex-and-Alzheimere28099s-Disease.aspx)

Giriş

Alzheimer yetişkinlerde en çok görülen nörodejeneratif hastalıklardan biridir. 1906 yılında Alman nöropsikiyatr Alois Alzheimer’ın beyindeki Amiloid plakları ve nörofibriller yumakları keşfetmesiyle ortaya çıkmıştır. Genellikle 60-90 yaş aralığında görülür ancak otuzlu yaşlarda da ortaya çıkabilir. Hastalık ilerledikçe hafıza ve muhakemede azalma ve davranış değişikliği görülür. Gelişmiş ülkelerde görülme oranı %1.4’tür ve ABD’de yılda 100 bin kişi bu hastalıktan dolayı ölmektedir. Türkiye’deyse 600 bin hasta bulunuyor ve her üç saniyede bir kişi demansa (bunamaya) yakalanıyor. Bu hastaların da üçte ikisi Alzheimer oluyor. Ülkemizde 65 yaştan sonra her altı kadından ve on bir erkekten biri Alzheimer oluyor. Kadınlarda daha fazla görülmesinin nedeni hormonal faktörler, iş alanları, yaşam süresi, eğitim seviyesi, stres, kalp hastalıklarının görülme sıklığı, depresyon ve uyku bozukluğu olabilir.

Alzheimer’da hafıza ve muhakemede zayıflamanın yanı sıra konuşma ve üç boyutlu görüşte bozukluk olur. Hastalığın son evrelerinde davranışta sertlik, mutizm (sessizlik), yatağa düşme, halüsinasyon, nöbet, miyoklonus (kasların istemsiz sarsılması) olur ve Parkinson semptomları görülür. Yetersiz beslenme, enfeksiyon ve kalp hastalıkları gibi nedenlerden dolayı ölümle sonuçlanır. Tanısı da kesin olarak sadece postmortem konabilir.

(Demans hafıza, muhakeme ve diğer zihinsel kabiliyetlerin zayıflamasına verilen genel bir terimdir. Alzheimer ise demansın bir çeşidi olup demans hastalarının %60-80’ini oluşturur. Alzheimer aynı zamanda demansın bir nedenidir.)
(Görsel Kaynağı: Alzheimer’s Association. “Dementia vs. Alzheimer’s Disease: What Is The Difference?” https://www.alz.org/alzheimers-dementia/difference-between-dementia-and-alzheimer-s)

Wisconsin Üniversitesi Alzheimer Araştırma Merkezi’nin yaptığı bir çalışmada insanların eğitim düzeyiyle Alzheimer arasındaki ilişki incelenmiştir. Yüksek eğitim seviyesine sahip kişilerin beyninde Amiloid ve Tau proteinlerinin birikiminin diğer bireylere göre çok daha az olduğu görülmüştür. Ayrıca Amerika Ulusal Sağlık Enstitüsü’nün desteklediği bir çalışmada 10 yıllık süreyle “Bilgisayarlı Bilgi İşleme Hızı” egzersizi yapan bireyler incelenmiştir. Uygulamanın demans riskini %33 azalttığı görülmüştür. Bu nedenle Türk Alzheimer Derneği, Gündüz Yaşam Evleri denilen bakım evlerinde Alzheimer hastaları için bilgisayarlı dikkat ve bellek egzersizleri yapmaktadır. Fiziksel aktivite ve beslenmenin de Alzheimer’a iyi geldiği görülmüştür. Özellikle her gün meyve tüketenlerde hastalık riski çok düşmektedir. Günde 1-2 fincan kahve (ya da 3-4 fincan Türk kahvesi) ve siyah çikolata tüketimi de hastalığa iyi gelmektedir. Çikolata Amiloid plakları azaltır. İçindeki Flavonoid de deney hayvanlarında zihinsel işlevlere iyi gelmiştir.

(Sağlıklı bir bireyin ve ileri düzey bir Alzheimer hastasının beyinleri arasındaki görünüş farkı. Hastalık en çok korteks ve hipokampüs bölgesini etkiler.)
(Görsel Kaynağı: BrainFacts.org. Mehta, Aalok. “Alzheimer’s Disease and Dementia Today” 14.02.2012. https://www.brainfacts.org/archives/2012/alzheimers-disease-today)

Alzheimer Genetiği

Beynin hipokampüs gibi limbik yapılarını etkileyen Alzheimer’la ilgili 1990’larda dört gen belirlenmiştir. Bunlardan üçü otozomal baskındır ve bunlar APP, PSEN1 ve PSEN2’dir. Sırasıyla β-Amiloid Öncülü Protein (βAPP ya da Aβ peptidi), Presenilin 1 ve Presenilin 2 üretirler. Dördüncü gen APOE’dir ve plazma lipoproteinlerinin protein bileşeni olan Apolipoprotein E’yi üretir. Ancak bu genin mutasyonu hastalığa direkt olarak yol açmaz. Yine de Alzheimer’ın gelişmesinde büyük rolü vardır. Genin Epsilon 4 aleli Alzheimer’a duyarlılığı arttırır ve hastalığın daha erken yaşta başlamasına neden olur. Epsilon 4, APOE geninde ne kadar çok bulunursa hastalık o kadar erken başlar. Bu dört proteinden Alzheimer için en önemli olan βAPP’dir ve Amiloid plakların birikiminden sorumludur. %20-70 kadar otozomal baskın Alzheimer hastasının PSEN1, %5’ten azının PSEN2 ve %1-2’sinin APP mutasyonu vardır. Bununla birlikte beyinde birikip zihinsel fonksiyonları kötü etkileyen TDP-43 proteini de Alzheimer’la ilişkilidir. Mitokondriyal DNA polimorfizmi de Alzheimer için bir risk faktörü olabilir.

(Beyin hücresinde biriken Tau proteinleri.)
(Görsel Kaynağı: Bright Focus Foundation. James M. Ellison MD. “Tau Protein And Alzheimer’s Disease: What’s The Connection?” 06.05.2019, 09.11.2020. https://www.brightfocus.org/alzheimers-disease/article/tau-protein-and-alzheimers-disease-whats-connection)

βAPP; beyin hücresinde endozom, lizozom, ER ve golgide bulunan transmembran bir proteindir. Üç farklı proteaz tarafından parçalanır. Bunlar α-sekretaz, β-sekretaz ve γ-sekretazdır. βAPP eğer endozomal lizozom içinde parçalanırsa 40 amino asitlik peptid oluşur (Aβ40). Bu peptidin işlevi bilinmiyor ve beyne zararsız olduğu düşünülüyor ancak βAPP’nin ER ya da cis-Golgi içinde parçalanması sonucu oluşan 42 ya da 43 amino asitlik peptid (Aβ42/43) beyinde Amiloid plak olarak birikir. Hücre membranında bulunan βAPP’nin hücre dışında kalan kısmı N-terminal uçtur. Geriye kalan kısmı da membrana gömülüdür. α-sekretaz bu peptidin N-terminal ucunda bulunan ve membrandan 12-13 amino asitlik mesafede bulunan Lizin 16 – Lösitin 17 bağını koparır. Bu sayede toksik Aβ peptidi oluşumunu engeller. β-sekretaz ise APP geninde mutasyon varsa N-terminal ucundan amino asit koparırken toksik oluşturabilir. Mutasyon sonucunda Lizin-Metiyonin bağı yerine Asparajin-Lösitin bağı koparılır. Buna İsveç mutasyonu denir. Neyse ki α-sekretaz βAPP’yi en çok parçalayan proteazdır (%90). Bu sayede Alzheimer’ın ilerlemesi uzun zaman alır. α-sekretaz sonuçta serbest APPα ve membrana bağlı C83-terminal fragmenti oluşturur. γ-sekretaz da C-terminal ucunu membran içinden koparır ve bu şekilde Aβ40 açığa çıkarır. Ancak Alzheimer’da γ-sekretaz, peptid zincirini C-terminal ucuna daha yakın koparır ve sonuçta Aβ42 ve Aβ43 oluşur. MSS bunları temizleyemez ve bu iki peptid Amiloid plak oluşturur. APP, PSEN1 ve PSEN2’de mutasyon olması Aβ42/43ün üretimini arttırır. Bundan ötürü Alzheimer’ın ilerlemesine neden olan sekretazlar β-sekretaz ve γ-sekretazdır.

APP, 21. kromozomda olduğu için hastaların %1’i Down sendromludur. 40 yaşından sonra neredeyse tüm Down sendromlu bireylerde Alzheimer belirtileri görülür. Hastalıkta kortikal atrofi, nöritik plaklar ve nörofibriller yumaklar oluşur. Nöritik plaklar 42/43 ve Apolipoprotein E gibi birçok protein içerir. Nörofibriller yumaklar ise hiperfosforile Tau proteinleri içerir. Aslında Tau nöronal bütünlük, mikrotübül stabilitesi ve aksonal transport için önemlidir. Ancak hiperfosforile olduğunda birikimi zararlıdır. Serebral atardamar duvarında da Amiloid birikir. Apolipoprotein E de Amiloid ve nöritik plaklarda bulunan peptidlerine bağlanır.

Tau ne kadar Alzheimer’da nörodejenerasyona neden olsa da bu proteini kodlayan MAPT genindeki mutasyon Alzheimer’la ilgili değildir. Bu genin mutasyonu en sık görülen demanslardan biri olan Frontotemporal Demans’a neden olur.

(Bir Alzheimer hastasının beyninden alınan histolojik kesitler. Soldaki hücre içerisindeki nörofibriller yumak ve sağdaki ekstrasellüler nöritik plaktır.)
[Görsel Kaynağı: Genetics In Medicine. Thompson and Thompson. “Case 4: Alzheimer Disease (Cerebral Neuronal Dysfunction and Death, MIM 104300)” 398-399. Eight Edition (2016).]

Tau proteini Alzheimer ilerledikçe entorhinal korteks ve hipokampüsten başlayarak beyinde git gide birikir. Bundan dolayı Tau’nun birikme miktarı Alzheimer’ın aşaması ve şiddeti ile orantılıdır. Birkaç Tau proteininden oluşan oligomerler beyindeki sinapslar boyunca ilerler ve bu noktalardan hücre fonksiyonunu bozmaya başlar.

Tau’nun ilişkili olduğu diğer demanslar Kronik Travmatik Ensefalopati, Pick hastalığı, Frontotemporal Demans, Parkinsonism-17 (FTDP-17), Progresif Supranükleer Felç ve Kortikobazal Dejenerasyon’dur. Bu hastalıkların hepsi ağır ve ilerleyicidir. Hepsinde anormal Tau’nun yapısı farklıdır.

Bilimsel Çalışmalar

Alzheimer ile ilgili çoğu çalışma hipokampüs ve orta temporal lob üzerinedir. 65 yaş üstü Alzheimer hastalarında komorbidite (birden fazla hastalık görülme durumu) sıktır. Beyin volumetresini (diyabet, hipertansiyon, serebrovasküler hastalıklar vb.) ve hipokampüs boyutunu (hipokampal skleroz vb.) etkileyen hastalıklar Alzheimer’ın yanında gelişebilir. Bu durum hipokampüsün nörodejenerasyonu ölçmede önemli bir yapı olduğunu gösterir. Sadece hipokampüsün arkasında bile Alzheimer atrofisinden etkilenen birçok bölge bulunmaktadır. Bu ay yayımlanan bir çalışmada geç başlangıçlı Alzheimer (LOAD) ile hastaların daha genç olduğu otozomal dominant Alzheimer (ADAD) korteks örnekleri incelendiğinde etkilenen yerlerin aynı ancak şiddetlerinin farklı olduğu görülmüştür. LOAD’da atrofi en çok temporal lobda bulunurken ADAD’da en çok pariyetal bölgededir. Tau’nun LOAD’da temporal, oksipital, pariyetal ve frontal bölgelere büyük etkisi bulunurken LOAD’a kıyasla ADAD’da precuneusa daha büyük etkisi vardır. Amiloid patolojisi de en çok ADAD’da görülmektedir ve bazal ganglionu Amiloid izotoplarını LOAD’a göre daha çok almaktadır.

ADAM transmembran proteinlerinden ADAM-10 ve ADAM-17 üzerinde deney yapılmıştır. ADAM proteinleri bir disintegrin ve metalloproteazdır. ADAM-17 bir Tümör Nekroz Faktörü-α Dönüştürücü Enzim’dir (Tumor Necrosis Factor-α Converting Enzyme) (TACE). Bu enzim α-sekretazın yaptığı gibi Lizin 16 – Lösitin bağlarını koparır. ADAM-10’un da hücrede çok olması Protein Kinaz C (PKC) bağlı α-sekretazın etkinliğini arttırır.

(ADAM10 ve ADAM17 enzimleri peptidleri parçalar. Bölgeleri prodomain, metalloprotez, disintegrin, çoklu sistein bölgesi, transmembran bölge ve sitoplazmik kısımdır. Aktivitesi prodomain tarafından sağlanır. Gri kutuda yer alan moleküller ADAM enzimlerinin membran için önemli olan substratlarıdır.)
(Görsel Kaynağı: Frontiers In Cell and Developmental Biology. Kato, Takashi. Hagiyama, Man. Ito, Akihiko. “Renal ADAM10 and 17: Their Physiological and Medical Meanings” 06.11.2018. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2018.00153/full)

Bu sene yapılan bir diğer çalışmada farelerin korteksinde DLGAP2 üretiminin azalması sonucu plak ve yumakların arttığı ve zihinsel işlevlerin hızla zayıfladığı görülmüştür. Bunun nedeni DLGAP2’nin dendritler için önemli bir protein olmasıdır. Dendritlerin hem şeklini hem de sayısını düzenler.

TNF-α ile ilgili bu ay yayınlanan bir çalışmada bu sitokinin seviyesinin değişmesinin Alzheimer’ın şiddetini arttırdığı görülmüştür. TNF-α SSS’de arttıkça nöron kaybına neden olur. Hafif bilişsel bozukluk ve Alzheimer’da SSS’de TNF-α reseptörleri (TNFR1 ve TNFR2) sayısı bu nedenle artar. TNFR1’in inflamatuvar işlevi ve TNFR2’nin nöroprotektif etkisi vardır.

Alzheimer Beyni Nasıl Değiştiriyor? (How Alzheimer’s Changes The Brain)

(Video Kaynağı: Bright Focus Foundation. James M. Ellison MD. “TAU Protein And Alzheimer’s Disease: What’s The Connection?” 06.05.2019, 09.11.2020. https://www.brightfocus.org/alzheimers-disease/article/tau-protein-and-alzheimers-disease-whats-connection)

Tanı İçin Testler

Henüz Tau ve Amiloid plakların ölçümü için bir kan testi yoktur ancak bu konuda çalışmalar sürmektedir. Bilgisayarlı tomografi ve MR’la bile görüntüleme yapılamaz. Ancak PET analizi her iki proteinin de miktarını ölçebilir. Ancak ne kadar Amiloid PET analizi Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onaylı olsa da Amiloid birikiminden demansın aşamasını gösteremez. Bununla birlikte Tau PET analizi ileride Alzheimer’ın aşamalarını kesin olarak tespit edebilir. FDA tarafından ilk onaylanan Tau PET izotopu da F-18 Flortaucipir’dir.

65 yaş sonrası koku duyusunda azalma Alzheimer’ın göstergesi olabilir ve testinin yapılması kolaydır. Entorhinal korteks kalınlığının MR ile ölçülmesine kıyasla koku testi daha güvenilirdir ancak Amiloid PET testi kadar güvenilir değildir. Ne var ki koku testi PET analizlerine göre çok ucuzdur.

(PET analizi. Soldan sağa sağlıklı beyin, hafif bilişsel bozukluğu olan beyin ve bir Alzheimer hastasının beyni yer alıyor.)
(Görsel Kaynağı: PET SCANS. Charles, Samantha. 05.11.2012. https://petscans.wordpress.com/2012/11/05/scan-analysis-2/)

Tedavi

Hastalığın kesin bir tedavisi olmasa da α-sekretazın Amiloid plak birikimini engellemesi tedavi için kullanışlı olabilir. Bu da deneysel olarak forbol esterler ve muskarinik agonistler gibi PKC aktivatörleri ile yapılmıştır. ADAM-10 ve ADAM-17 proteinleri bu deneyler içinde yer alır.

Son yıllarda aşı geliştirmeye yönelik umutlar tam sönerken Nature dergisinde yayımlanan bir yazıda Aduconumab molekülünün beyinde biriken Amiloid plaklarını büyük ölçüde azalttığı belirtildi. Başarısız olan aşılardan diğer bir farkı da hastalığın gidişatını yavaşlatmasıdır. Bu aşının yan etkileri de vardır ancak bunlar tolere edilebilir. Önümüzdeki yıllarda bu molekül ile ilgili yeni verilerin çıkması bekleniyor.

Bilgi Kaynakçası

  1. Türkiye Alzheimer Derneği. 29.08.2020. https://www.alzheimerdernegi.org.tr/2020/08/29/turkiyede-600-000-aile-alzheimer-hastaligi-ile-mucadele-ediyor/#:~:text=Alzheimer%27in%20kad%C4%B1nlarda%20daha%20%C3%A7ok,11%27de%201%20olarak%20g%C3%B6zlenmekte.
  2. Türkiye Alzheimer Derneği. https://www.alzheimerdernegi.org.tr/2020/08/29/gelismis-ulkelerde-alzheimer-hastaligi-azalirken-turkiyede-artiyor/
  3. Genetics In Medicine. Thompson and Thompson. “Case 4: Alzheimer Disease (Cerebral Neuronal Dysfunction and Death, MIM 104300)” 398-399. Eight Edition (2016).
  4. Genetics In Medicine. Thompson and Thompson. “Chapter 12 – The Molecular, Biochemical and Cellular Basis Of Genetic Disease” 242-246. Eight Edition (2016).
  5. Genetics In Medicine. Thompson and Thompson. “Chapter 8 – Complex Inheritance Of Common Multifactorial Disorders” 150-152. Eight Edition (2016).
  6. Bright Focus Foundation. James M. Ellison MD. “TAU Protein And Alzheimer’s Disease: What’s The Connection?” 06.05.2019, 09.11.2020. https://www.brightfocus.org/alzheimers-disease/article/tau-protein-and-alzheimers-disease-whats-connection
  7. BrainFacts.org. Mehta, Aalok. “Alzheimer’s Disease and Dementia Today” 14.02.2012. https://www.brainfacts.org/archives/2012/alzheimers-disease-today
  8. ScienceDirect. Dincer et al., “Comparing cortical signatures of atrophy between late-onset and autosomal dominant Alzheimer disease” Neuroimage: Clinical. (2020).
  9. ScienceDirect. Tousseyn et al., “CHAPTER 52 – The Molecular and Genetic Basis of Neurodegenerative Diseases” Modern Surgical Pathology (Second Edition). (2) 2039-2068. (2009).
  10. ScienceDirect. Heinrikson, R.L.. “Secretases” Encyclopedia of Biological Chemistry. 199-202. (2013).
  11. ScienceDirect. Marr, Robert A.. “Chapter 4 – The Amyloid β Precursor Protein and Cognitive Function in Alzheimer’s Disease” Genes, Environment and Alzheimer’s Disease. 97-133. (2016).
  12. ScienceDirect. Ouellette et al.. “Cross-Species Analyses Identify Dlgap2 as a Regulator of Age-Related Cognitive Decline and Alzheimer’s Dementia” Cell Reports. (32):9. Eylül 2020.
  13. Frontiers In Cell and Developmental Biology. Kato, Takashi. Hagiyama, Man. Ito, Akihiko. “Renal ADAM10 and 17: Their Physiological and Medical Meanings” 06.11.2018. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2018.00153/full
  14. ScienceDirect. Zhao, Aonan. Li, Yuanyuan. Deng, Yulei. “TNF receptors are associated with tau pathology and conversion to Alzheimer’s dementia in subjects with mild cognitive impairment” Neuroscience Letters. (738). Kasım 2020.

Görsel Kaynakçası

  1. News Medical Life Sciences. Logan, Jennifer. 14.04.2020. https://www.news-medical.net/health/Sex-and-Alzheimere28099s-Disease.aspx
  2. Genetics In Medicine. Thompson and Thompson. “Case 4: Alzheimer Disease (Cerebral Neuronal Dysfunction and Death, MIM 104300)” 398-399. Eight Edition (2016).
  3. Bright Focus Foundation. James M. Ellison MD. “TAU Protein And Alzheimer’s Disease: What’s The Connection?” 06.05.2019, 09.11.2020. https://www.brightfocus.org/alzheimers-disease/article/tau-protein-and-alzheimers-disease-whats-connection
  4. Alzheimer’s Association. “Dementia vs. Alzheimer’s Disease: What Is The Difference?” https://www.alz.org/alzheimers-dementia/difference-between-dementia-and-alzheimer-s
  5. BrainFacts.org. Mehta, Aalok. “Alzheimer’s Disease and Dementia Today” 14.02.2012. https://www.brainfacts.org/archives/2012/alzheimers-disease-today
  6. PET SCANS. Charles, Samantha. 05.11.2012. https://petscans.wordpress.com/2012/11/05/scan-analysis-2/
  7. Frontiers In Cell and Developmental Biology. Kato, Takashi. Hagiyama, Man. Ito, Akihiko. “Renal ADAM10 and 17: Their Physiological and Medical Meanings” 06.11.2018. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2018.00153/full

Video Kaynağı

  1. Bright Focus Foundation. James M. Ellison MD. “TAU Protein And Alzheimer’s Disease: What’s The Connection?” 06.05.2019, 09.11.2020. https://www.brightfocus.org/alzheimers-disease/article/tau-protein-and-alzheimers-disease-whats-connection

Yazar: Aylin Ayşe Dinç

İstanbul Okan Üniversitesi İngilizce Tıp Fakültesi dönem 2 öğrencisiyim. Liseden beri çeşitli makale yazma deneyimlerim oldu. Şu anda genetik alanında yazıyorum.

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.