SMA TEDAVİSİNİN DÜNÜ VE YARINI

SMA TEDAVİSİNİN DÜNÜ VE YARINI

Spinal musküler atrofi (SMA), sıklıkla otozomal resesif geçişli kalıtsal bir nöromusküler hastalık olup survival motor nöron (SMN) genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır. Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Yine de SMA, spinal kord ön boynuz hücrelerinin ve beyin sapı motor nükleuslarının tutulduğu, hızlı ilerleyen, programlanmış hücre ölümü ile patolojisini açıklayabileceğimiz bir hastalıktır. Hastalık ilerleyici simetrik kas güçsüzlüğü ve atrofiyle karakterizedir. Bu yazıda SMA tanısının kısa bir klinik öyküsüyle başlayıp, mevcut SMA klinik sınıflandırma sistemini anlatıp geliştirilmekte olan tedaviyi tartışacağız.

SMA, çocukların yaşam boyu fonksiyonel durumlarını etkilemektedir. Tip-1 SMA için insidans 1/25,000, prevelans 1/80,000 olarak bildirilmiştir . Bu hastalığın klinik seyri değişkendir. SMA’nın geleneksel sınıflandırması başlangıç yaşı, ölüm yaşı, hastanın sahip olduğu motor fonksiyonlara göre yapılır. Uluslararası SMA birliği klinik olarak SMA hastalarını dört gruba ayırmıştır. Bu gruplar sırasıyla SMA tip-1 (ağır form), SMA tip-2 (ara form), SMA tip-3 (hafif form) ve SMA tip-4’ü içermektedir. SMA tip-4 erişkin başlangıçlı SMA olarak bilinir ve tipik olarak 20-30’lu yaşlarda görülür. SMN gen 1 (SMN1) mutasyonu saptanan SMA’lı hastaların her üç tipinde de, 5q13’deki SMN1 geninde delesyon ve küçük intragenik mutasyonlar saptanmaktadır.

SMA TİPLERİNİN SINIFLANDIRILMASI

1891 yılında, Viyana Üniversitesi’nden Guido Werdnig, ilk SMA vakasını “Spinal kord bulguları olan bir kas distrofisi vakası hakkında” başlıklı bir dersinde sundu ve derste alt ekstremitelerinde ilerleyici güçsüzlüğü ve üst ekstremitelerinde titremeleri olan erken ölümle kaybedilen 2 hastayı tanıttı. Bu hastaların otopsilerinde ön boynuz hücrelerinin bilateral simetrik kaybını gösterdi. Heidelberg Üniversitesi’nden Johann Hoffman, o yıl benzer bulguları olan hastaları tanımladı ve erken çocukluk çağında ilerleyici kas güçsüzlüğü, titremeleri ve zatürreden ölümü tanımlayan “Spinale Muskelatrophie” (“spinal müsküler atrofi”) terimini kullandı. Hoffman, bu etkilenen bebeklerin sağlıklı ebeveynler olarak doğduğunu ve aynı hastalığın kardeşlerde de bulunduğunu belirtti.

Nusinersen başlangıçta SMA için onaylanmış tek tedavi olmasına rağmen, pek çok diğer tedavi geliştirilme aşamasındadır. Kan-beyin bariyerini geçen ve beyin hücrelerini hedefleyebilen kendinden tamamlayıcı adeno bağlantılı virüs (AAV) serotiplerinin kullanıldığı gen değiştirme terapisi günümüzde geliştirilmektedir. Ekim 2018’de AveXis (Chicago, IL), AVXS101’in tek doz intravenöz infüzyonu için FDA onayına başvurdu. Özellikle AAV serotipi 9 (AAV9), kan-beyin bariyeri boyunca yüksek transgen ekspresyonu ve merkezi sinir sistemine geçebilme, özellikle motor nöronlar için özel tropizm ile yayılma gösterir.  AAV9 aracılı teslimatını kullanarak yapılan ilk çalışmalarda SMN-1’in  transgen ekspresyonu tek bir dozdan sonra  fare modelinde  stabiliteyi sağladı ve  fenotipi başarıyla düzeltti.

Sonuç olarak ilk tanımlandığından beri SMA’nın anlaşılması, teşhisi ve tedavisinde çok ilerleme kaydedilmiştir. Halen mevcut olan tek tedavi Nusinersen olsa da, diğer tedaviler yakında mevcut olabilir. Hem tedavi maliyeti hem de ilk tedavinin zamanlaması, adaletli erişim konusunda endişeler oldukça fazladır. Uzun vadeli bir takip kaydı, daha hafif SMA formları da dahil olmak üzere, taranan tüm bebeklerin göreceği faydanın ağır basmasını sağlamak için etik olarak önemlidir.

KAYNAKÇA:

  1. Ross, L. F., & Kwon, J. M. (2019). Spinal Muscular Atrophy: Past, Present, and Future. NeoReviews, 20(8), e437–e451. doi:10.1542/neo.20-8-e437
  2. Canpolat, M., Bayram, A. K., Bahadir, O., Per, H., Gümüs, H., Dundar, M., & Kumandas, S. (2016). Clinical characteristics of cases with spinal muscular atrophy. Guencel Pediatri14(1).
  3.  Pearn JH. The gene frequency of acute Werdnig–Hoffmann disease (SMA type 1). A total population survey in North East England. J Med Genet 1973;10:260-5.
  4. Munsat TL, Davies KE. International SMA consortium meeting. (26-28 June 1992, Bonn, Germany). Neuromuscul Disord 1992;2:423-8.
  5. Hoffman J. Weitere Beiträge zur Lehre von der progressiven neurotischen Muskeldystrophie. Dtsch Z Nervenheilkd. 1891;1:95–120
  6. Saraiva J, Nobre RJ, Pereira de Almeida L. Gene therapy for the CNS using AAVs: The impact of systemic delivery by AAV9. J Control Release. 2016;241:94–109

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.