Sokullu Mehmet Paşa’dan Günümüze Rejeneratif Tıp

Rejeneratif tıp, hastalık veya hasar nedeniyle işlevini yerine getiremeyen doku ve organların yenilenmesi çalışmalarının genel adıdır. Daha güzel ifadeyle “Yenileyici Tıp” da diyebiliriz.

        Bu kısa tanımın ardından sizi tarihte yolculuğa çıkarmak istiyorum. 448 yıl öncesine Sultan 2. Selim dönemine gideceğiz. Sene 1571. Osmanlı Devleti çetin bir mücadelenin ardından Venediklilerin elindeki Kıbrıs’ı fethetmeyi başardı. Venedikliler de daha sonra buna mukabelede bulunmak maksadıyla Avrupa’dan da yardım alarak İnebahtı yakınlarında Osmanlı donanmasına saldırı düzenledi. Bu saldırıda Osmanlı donanması tabiri caizse bire kadar kırılmıştı. Akabinde Venedik sefiri ağzı kulaklarında bir şekilde hemen sadrazam Sokullu Mehmet Paşa’nın huzuruna çıktı. Bir yandan kinayeli bir şekilde paşaya geçmiş olsun dileklerini iletiyor, diğer yandan da Osmanlı’nın durumunu yokluyordu. Sokullu’nun her zamanki gibi düşünceli ve vakur bir tavrı vardı. Elçiyi sakallarını sıvazlar bir vaziyette dinledikten sonra ona tarihe geçen şu muazzam cümleleri sarfetti: “…Biz sizden bir krallık alarak kolunuzu kestik. Siz ise, donanmamızı yok etmekle sakalımızı tıraş etmiş oldunuz. Kesilmiş kol yerine gelmez. Lâkin tıraş edilmiş sakal daha gür çıkar.”

       Doğru söze ne denir! Gerçekten de Sokullu muhteşem bir cevap vermişti. Gelelim bu tarihi kıssadaki bizi ilgilendiren kısma. Zaman ilerledi, her geçen gün tıp ve bilim o kadar gelişti ki Sokullu’nun “Kesilmiş kol yerine gelmez” ifadesi geçerliliğini kaybetti. Yok yok yanlış okumadınız. Artık tıbbın geldiği şu noktada kesilmiş bir kolun yerine gelebileceğinden bahsediliyor. Tabi bu, gerçekleşmesi halinde binlerce insanın hayatını etkileyecek harika bir gelişme olacaktır. O yüzden ben de konuya daha fazla dikkat çekebilmek amacıyla bir tarihi kıssaya atıfta bulundum. Maksadım Sokullu Mehmet Paşa’ya yanılmış demek değil elbette. 🙂

       Gerçekten de kesilmiş bir kol yerine gelebilir mi? Hepiniz biyoloji derslerinden hatırlıyorsunuzdur: Kertenkelenin kopan kuyruğu yerine gelebiliyor. O halde bir insanın kopan uzvu neden yerine gelmesin ki? Tamam farkındayım, neden-sonuç ilişkisi pek kuvvetli olmadı. Biraz daha ikna edici kanıtlar sunmalıyım. Mesela rejenerasyon yeteneği olan memeliler de var, insan embriyolarının ve karaciğerimizin de rejenerasyon yeteneği var desem? Bu bilgileri şöyle yorumlamanızı istiyorum. Rejenerasyon yeteneği olan o memelileri inceleyip rejenerasyonda rol alan genetik ve epigenetik mekanizmaları keşfederek bunları insanda da deneyebiliriz. Bir farklı yorumlama şekli de şu: Karaciğerimiz belli bir oranda rejenere olabiliyorken neden diğer organlarımız da rejenere olamasın ki? Sonuçta vücudumuzdaki tüm hücreler tek bir zigotun mitoz bölünmesiyle oluştu. Yani hepsinin DNA’sı aynı. Sadece birtakım epigenetik modifikasyonlarla farklı hücrelere farklılaştılar. Bugün biliyoruz ki epigenetik, geri döndürülebilir bir süreçtir. Karaciğer rejenerasyonundaki yolakların keşfi bize diğer organların rejenerasyonlarında yol gösterici olabilir.

        Benim bu konudaki farkındalığım Ellen Heber-Katz’ın yağtığı çalışmaları okuyunca arttı. Kendisi aslen bir immünolog. 90’lı yıllarda SLE üzerine çalışmalar yaparken MRL (Murphy Roths Large)  farelerinin kulaklarında oluşturduğu yaraların skar bırakmadan iyileştiğini fark etti. Her ne kadar tesadüfi olsa da bu gerçekten önemli bir keşifti. Zaten kendisi de immünoloji çalışmalarını bir kenara bırakıp rejeneratif tıbba yönelmeye karar verdi.

        Bir farenin genetik olarak insana benzerliği kertenkelelere göre çok daha fazladır.  O halde bu farelerdeki rejenerasyonun nasıl olduğunun anlaşılması bize yeni terapötik hedefler sunabilir. Kendisi de bu düşüncede olan Heber-Katz, daha sonraları MRL farelerinde p21 geninin eksik olduğunu keşfetti. (P21 hücre bölünmesinde inhibitör etkisi olan bir tümör süpresör gendir). İlginç bir şekilde MRL fareleri p21’den yoksun olduğu için rejenerasyon yeteneğine sahipti ve bu eksiklik onlarda malinite riskinde bir artışa sebep olmuyordu.

        Rejenerasyon için önce inflamasyon olmalı ardından da antiinflamatuar yanıt. Çoğu memelide antiinflamatuar yanıt fibrozis ile sonuçlanırken MRL fareleri sahip olduğu genetik farklılıklar ile antiinflamatuar yanıtı başarılı bir şekilde rejenerasyonda kullanabiliyor. Heber-Katz FCER1G gibi bu süreçte rol alan çok sayıda gen tanımladı. Ayrıca HIF-1 alfanın da önemli bir rolü olduğunu keşfetti. Hatta HIF-1 alfa indüksiyonunu hedeflediği bir çalışmasında farelerde diyabetik yaraların iyileştiğini gözlemledi. Öte yandan kalp ve tendon rejenerasyonu gibi doku rejenerasyonlarıyla ilgili önemli çalışmalara da imza attı.

       Heber-Katz, memelilerde rejenerasyon yeteneğinin olduğunu söylüyor ama bunu bir saklı hazineye benzetiyor. Bu saklı hazine keşfedilmeyi bekliyor. Umarım bu yazıyı okuyanlar arasından da yeni hazine avcıları çıkar. 🙂 Tabi bunun için önce “İstisnalar kaideyi bozmaz” lafını lügatımızdan çıkarmalıyız. İstisnalar kaidelere nal toplamamalı. “İstisnalar kaideler hakkında fikir verir” demeliyiz ki doğadaki istisnalardan yola çıkarak kaideler hakkında çıkarımlarda bulunabilelim.  

       Sonuç olarak bir memelide de doku/organ rejenerasyonu olabilir. Ama el, kol gibi kompozit dokuların rejenerasyonu için daha çok katetmemiz gereken mesafe var. Bu listeye parmağı almadım çünkü o konuda epey mesafe katedildi. Telif sorunundan dolayı görselini paylaşamıyorum ama merak edenler buraya tıklayarak Lee Spiecak’ın hikayesini okuyabilir. Ayrıca buraya tıklayarak da kompozit doku rejenerasyonu ile ilgili çok güzel bir TEDX konuşmasını dinleyebilirsiniz. Sağlıcakla ve bilimle kalın.

Kaynakça:

1. Şimşirgil A. Traş Edilmiş Sakal. http://ahmetsimsirgil.com/tras-edilmis-sakal/ (E.T: 14.04.2019)
2. Clark LD, Clark RK, Heber-Katz E. A new murine model for mammalian wound repair and regeneration. Clinical immunology and immunopathology. 1998; 88: 35-45.
3. Leferovich JM et.al. Heart regeneration in adult MRL mice. PNAS. 2001; 98: 9830-9835
4. Bedelbaeva K. et.al. Lack of p21 expression links cell cycle control and appendage regeneration in mice. PNAS. 2010; 107: 5845-5850
5. Heber-Katz E. The regenerating mouse ear. Seminars in cell & developmental biology. 1999; 10: 415-419
6. Galatz LM et.al. Tendon Regeneration and Scar Formation: The Concept of Scarless Healing. Journal of orthopaedic research. 2015; 33: 823-831
7. Heber-Katz E. Cell Cycle Regulation and Regeneration. New perspectives in regeneration. 2013; 367: 253-276
8. Heber-Katz E. From Immunity and Vaccines to Mammalian Regeneration. Journal of infectious diseases. 2015; 212: 52-58