Tıp Tarihinin Kara Lekesi: Talidomid Faciası

Tıp Tarihinin Kara Lekesi: Talidomid Faciası

Kaynak: Leonard McCombe/Time Life Pictures/Getty Images

Talidomid, 1950’li yılların sonunda Chemie-Grunenthal GmbH adlı Batı Almanya’da bulunan bir ilaç şirketi tarafından piyasaya sunuldu. İlk başlarda etkili bir sedatif (yatıştırıcı) olarak bilinen ilaç daha sonraları antiemetik (kusma önleyici) etkinliğinin de ortaya konulmasıyla hamile kadınlarda görülen sabah bulantılarının da tedavisinde kullanılmaya başlandı. İlaç birkaç yıl içinde özellikle hamile kadınlar arasında öylesine popülerleşti ki kullanılmasının yasaklandığı 1961 yılına kadar İngiltere ve Avustralya’da Distaval, Almanya’da Contergan, Avrupa’nın geri kalanında Softernon adıyla olmak üzere dünya genelinde tam 46 ülkede kullanılır hale geldi. Fakat çok önemli bir gerçek göz ardı ediliyordu; bilim insanları ilaç üzerinde yapılan testlerde pratik olarak ölümcül aşırı doz (LD50) seviyelerinin belirlenmesinin imkânsız olduğunu fark etmişlerdi ve hayvanlar üzerinde yapılan testlerin hiçbirinde denekler ilacın hamilelik sürecindeki yan etkilerine karşı izlenmemişti.

Kaynak: Thalidomide‐induced teratogenesis: History and mechanisms

Başlarda her şey iyi gidiyordu. İlaç, sabah bulantısından şikayetçi hamile kadınlar arasında hızla yayılıyor bunun yanı sıra anksiyete hastalarında görülen hafif semptomları önlemek için de tavsiye ediliyordu. Öyleki ilacın pazarlamasını yapan bazı firmalar talidomidi “tamamen zararsız”, “toksik olmayan”, “zehir içermeyen”, “güvenli” gibi tanımlarla piyasaya sürüyordu. Bütün bu pazarlama yöntemlerinin ışığında talidomid dönemin en çok satılan ilaçlarından biri haline gelmişti. Fakat 1960’lı yıllara gelindiğinde doktorlar ilacın muhtemel yan etkileri olabileceğinden şüphelenmeye başlamışlardı. Bunlardan bazıları periferal nöropati, uzun süreli kullanıma bağlı bacaklarda gelişen sinir hasarları ve en önemlisi ağır konjenital defektlerle dünyaya gelen fokomelili çocuklardı. Alman Chemie-Grunenthal firması vakaların talidomid ile ilişkili olduğunu inandırıcı bir klinik kanıt sunmaksızın defalarca reddetti. Anlaşılan, ilaç hiç de söylendiği gibi “tamamen zararsız” değildi.

Talidomid faciasından sonra 7 Ağustos 1962’de The New Zealand Truth gazetesinden bir küpür.
Kaynak:https://corpus.nz/wp-content/uploads/2016/07/Thalidomide_article_1962-08-07-2.jpg

Agnes Donnelion, hamileliği boyunca dayanılmaz sabah bulantılarından şikayetçiydi ve çareyi Contergan (talidomid) kullanmakta bulmuştu. Hamilelik sürecinin sonunda doğum gerçekleşti fakat Donnelion oğlu Kevin’i doğumdan sonraki iki gün boyunca kucağına alamadı hatta onu görmesine bile izin verilmedi. Donnelion hariç servisteki diğer bütün anneler bebeklerini kucaklarına alabiliyordu, Donnelion hemşireye “Ben neden bebeğimi göremiyorum?” diye sorduğunda hemşire “Bebeğini yarın görebilirsin… Şu anda durumu çok iyi değil.” Cevabını verdi. Donnelion, aradan geçen iki günün ardından Kevin’ı görebilmek için tekerlekli sandalyeyle bebeğinin yanına götürüldü. Onu beşiğin yanına getiren hemşire Donnelion’a dönerek “Bu arada… bebeğin kolları ve ayakları kısa,” dedi. O an bunun tam olarak ne anlama geldiğini kavrayamayan Donnelion bebeğini kucağına alıp battaniyesini açtığında hayatının şokunu yaşadı. Çünkü Kevin’ın kolları ve bacakları normal bir kısalıkta değildi, neredeyse hiç yok gibilerdi. Maalesef Kevin Donnelion ne ilk ne de son kurban olacaktı. Talidomid, kullanımının yasaklandığı 1961 yılına kadar dünya genelinde 10.000’i aşkın çocuğun ağır konjenital defektli olarak dünyaya gelmesine sebep oldu.

Tüm bu yaşananlara rağmen ilaç firmaları hala olanları talidomid ile ilişkilendirmekten kaçınıyorlardı. Fakat kaçınılmaz son yakındı. İlk olarak 1961 yılında Alman bir çocuk doktoru olan Widukind Lenz, ardından 1962 yılında Avustralyalı bir kadın doğum uzmanı olan William McBride talidomidin teratojenik etkinliğini ortaya koydu. İlk başlarda sadece ekstremite oluşumunun engellenmesinden sorumlu olduğu düşünülen talidomid sonraları konjenital kalp hastalıkları, iç ve dış kulaktaki malformasyonlar, oküler anomaliler ile de ilişkilendirildi. Talidomidin embriyo şekillenmesi sırasında meydana getirdiği hasar “kritik dönem” olarak da bilinen kısa ve hassas bir zaman aralığında etkiliydi. Bu dönem genellikle fertilizasyon sonrasındaki ilk 20 ve 36’ncı günler arasını kapsıyor. Her ne kadar ilacın bu dönemden önce kullanılıp bırakılması veya sonra kullanılması herhangi bir etkiye yol açmıyor gibi gözükse de erken dönemde kullanımın insanlarda ve farelerde düşüğe, geç dönemde kullanımın ise farelerde beyin hasarına sebep olduğu görüldü. Bu da talidomid kullanımının hamileliğinin hiçbir döneminde güvenli olmadığını gösteriyordu. Bütün bu gerçekler ortaya çıkıp da talidomid yasaklandığında bile normalde de reçetesiz satılan ilaç bir süre daha el altından satılmayı sürdürdü.

Talidomidin “kritik dönem” de yaratabileceği hasarlar
Kaynak: Thalidomide: The Tragedy of Birth Defects and the Effective Treatment of Disease

Talidomid Kahramanı Dr. Frances Oldham Kelsey

Avrupa’nın henüz Talidomid faciasının tam olarak farkına varamadığı yıllarda Amerikan ilaç firması Merrel, Eylül 1960’da talidomidi Kevadon ismi ile piyasaya sürmek üzere Amerikan İlaç ve Gıda Dairesi’ne (FDA) başvurmuştu. Başvuru dosyası, rutin bir başvuru olarak görüldüğü ve halihazırda Avrupa’da kullanıldığı için hızlıca onaylanma beklentisi ile yakın zamanda FDA’ da yeni ilaçlara lisans veren birimde raportör olarak çalışmaya başlayan aile hekimliği de yapmış Dr. Frances Oldham Kelsey’in önüne gelmişti.

İlacın güvenliği ile ilgili bazı veriler Dr. Kelsey’in dikkatini çekmiş ve Merrel firmasından özellikle ilaçla ilgili toksisite, dayanıklılık ve saflık konularında ek bilgiler istemişti. Gönderilmesi istenen ek verilerle birlikte Dr. Kelsey ile Merrel firması arasında ipler gerilmeye başlamıştı. Merrel firması istenilen verileri sundukça Dr. Kelsey daha çok veri talebinde bulunmuş ve sonunda Merrel firmasının yetkilileri Dr. Kelsey’i üst mercilere şikâyet ederek kendilerine “küçük noktalar” üzerinden bürokratik engeller çıkardıklarını söylemişti. Sonraki yıllarda Dr. Kelsey bu dönemi anlatırken Merrel firmasının ruhsat almak için çok hevesli ve aceleci davrandığını, kendisi üzerinde baskı kurduklarını ve değerlendirme sürecini etkilemeye çalıştıklarını, kendisinin en başından itibaren firma yetkililerinin verdiği bilgiler konusunda şüphe duyduğunu, onlara güvenmediğini söyleyecekti.

Dr. Kelsey’in Merrel firmasına karşı gösterdiği direniş devam ederken Şubat 1961’de İngiliz Tıp Dergisi’nde (BMJ), bir hekimin talidomidin bebeklerde kol ve bacak gelişimini bozduğunu belirten bir mektubun yayınlanması üzerine bunu okuyan Dr. Kelsey, Merrel firmasına bu konuyu sordu. Firma iç soruşturma başlattıklarını söyledi ama Dr. Kelsey’in iddialarını yinelemesi üzerine bu sefer firma yetkililerinden “Veriler bir sonuca varmak, karar vermek için yeterli değil” cevabı geldi. Bu cevaptan tam 6 ay sonra Avrupa’dan “fokomeli epidemisi” ile talidomid arasındaki ilişkiye ait raporlar gelmeye başladı ve bir süre sonra Merrel firması Kevadon ile ilgili başvurusunu geri çekti. Böylece Avrupa’da binlerce bebek talidomid faciasından etkilenirken, ABD’de yalnızca 17 bebek etkilendi.

Günümüzde Talidomid

Dünya genelinde hızla yasaklanmasının ardından talidomid üzerinde yapılan çalışmaların sayısı oldukça artmıştı. Bilim insanları talidomidin etki mekanizmasını ve özelliklerini tam olarak anlamaya çalışıyordu. 1964 yılında İsrail’de elindeki tüm yatıştırıcı ve ağrı kesicileri denemesine rağmen cüzzamlı hastasının acısını dindiremeyen Dr. Jacob Sheskin hastasına talidomid verdi ve talidomidin cüzzamın semptomlarını azalttığını gözlemledi. 1967 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) talidomidin cüzzam üzerindeki etkileri ile ilgili araştırmasını tamamladı. 1998 yılında Amerikan İlaç ve Gıda Dairesi (FDA) de talidomide cüzzamın tedavisinde kullanılması amacıyla kısıtlı kullanım izni verdi. Günümüzde talidomid, Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilmemekle birlikte cüzzamlı hastaların tedavisinde etkili bir ilaç. Bunun yanında anti inflamatuar ve anti anjiyojenik özellikleri sebebiyle AİDS ve multiple miyolom gibi ciddi hastalıkların tedavisinde de kullanılıyor.

Facianın Ardından…

1957’den 1961 yılına kadar hamile kadınların sabah bulantısını önlemek için kullandıkları talidomid on bini aşkın fokomelili çocuğun doğumundan sorumlu tutuldu. Bölgede görülen fokomeli epidemisi yasağın ardından hızla normale döndü. Dr. Frances Kelsey gibi bilim insanları sayesinde farmakoloji, toksikoloji gibi bilimlerin gerekliliği anlaşıldı, ilaçlar üzerinde uygulanan testler, düzenlemeler ve prosedürler katılaştırıldı.

Böyle bir facianın hiçbir zaman tekrarlanmaması diliyor ve ülkemizin bu faciadan etkilenmemesini sağlayan Prof. Dr. Süreyya Tahsin Aygün hocamızı sevgi, saygı ve rahmetle anıyorum.

Kaynakça:

  1. Thalidomide: The Tragedy of Birth Defects and the Effective Treatment of Disease, https://doi.org/10.1093/toxsci/kfr088
  2. Thalidomide‐induced teratogenesis: History and mechanisms,https://doi.org/10.1002/bdrc.21096
  3. Braithwaite, Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry, Abingdon, 1983 and 2013, p.68.
  4. https://allthatsinteresting.com/thalidomide-babies
  5. http://broughttolife.sciencemuseum.org.uk/broughttolife/themes/controversies/thalidomide
  6. https://corpus.nz/chemical-legacies-thalidomide-in-new-zealand/#_ednref2

Yazar: Mustafa EMRE

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilimsel Araştırma Topluluğu Üyesi

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.