{"id":12845,"date":"2022-09-24T18:30:11","date_gmt":"2022-09-24T15:30:11","guid":{"rendered":"http:\/\/blog.ulubat.org\/?p=12845"},"modified":"2022-09-24T18:30:16","modified_gmt":"2022-09-24T15:30:16","slug":"tarihsel-ve-bilimsel-acidan-varfarin","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/genel\/tarihsel-ve-bilimsel-acidan-varfarin\/","title":{"rendered":"TAR\u0130HSEL VE B\u0130L\u0130MSEL A\u00c7IDAN VARFAR\u0130N"},"content":{"rendered":"\n

70 y\u0131l \u00f6nce hayat\u0131m\u0131za fare zehri olarak girmi\u015f olan varfarin, g\u00fcn\u00fcm\u00fczde kalp rahats\u0131zl\u0131klar\u0131 ve atriyal fibrilasyondan kaynaklanan inmelerden korunma tedavilerinde en \u00f6nemli yerlerden birine sahip olmaya devam ediyor. Ancak t\u00fcm bu ba\u015far\u0131s\u0131na ra\u011fmen bu antikoag\u00fclan, temelinden anla\u015f\u0131labilece\u011fi seviyedeki tehlikesini koruyor. Yeni \u00fcretilen oral antikoag\u00fclanlar\u0131n \u00e7a\u011f\u0131na girdi\u011fimizden, oral koag\u00fclanlar\u0131n bu uzun yolculu\u011funu ba\u015flatan ilac\u0131n, geri d\u00f6n\u00fcp \u00f6nce varfarinin ke\u015ffine ve geli\u015ftirilmesine, sonras\u0131nda ise farmakokineti\u011fine bakmakta yarar var.<\/p>\n\n\n\n

\n
\"\"<\/figure>\n<\/figure>\n\n\n\n

1921 k\u0131\u015f\u0131nda, Alberta ve Kuzey Wisconsin\u2019de bir\u00e7ok s\u0131\u011f\u0131r bilinmeyen bir hastal\u0131ktan dolay\u0131 \u00f6l\u00fcyordu. Otopsi bu hayvanlar\u0131n i\u00e7 kanama ve y\u00fcksek derecede morarmadan muzdarip oldu\u011funu g\u00f6sterdi. Baz\u0131 b\u00f6lgelerde, t\u00fcm s\u00fcr\u00fc bu hastal\u0131ktan etkileniyor ve semptomlar\u0131n ba\u015flang\u0131c\u0131ndana birka\u00e7 g\u00fcn sonra hepsi \u00f6l\u00fcyordu. Hi\u00e7bir bilinen enfeksiyon ya da beslenme eksikli\u011fi tan\u0131mlanamad\u0131\u011f\u0131 i\u00e7in dikkatler bu s\u0131\u011f\u0131rlar\u0131n diyetine do\u011fru y\u00f6nelmi\u015fti. Frank W. Schofield ve Lee M. Roderick, b\u00f6lgenin veteriner cerrahlar\u0131, nemli tatl\u0131 yonca saman\u0131yla beslenen s\u0131\u011f\u0131rlar \u00fczerinde ba\u011f\u0131ms\u0131z bir \u00e7al\u0131\u015fma yapt\u0131 ve b\u00f6ylece, durumun tatl\u0131 yonca hastal\u0131\u011f\u0131ndan (Melilotus Alba ve Melilotus officinalis) kaynakland\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6rm\u00fc\u015ft\u00fc. K\u00fcfl\u00fc yemden kurtularak ya da kan transf\u00fczyonuyla hastal\u0131\u011f\u0131n geri \u00e7evrilebildi\u011fini g\u00f6sterdiler. Roderick bu edinilmi\u015f koag\u00fclasyon hastal\u0131\u011f\u0131ndan \u2018plazma protrombin defekti\u2019 olarak bahsediyordu.<\/p>\n\n\n\n

1933 y\u0131l\u0131n\u0131n \u015eubat\u2019\u0131n\u0131n bir cumartesisinde, bu hemorajik hastal\u0131\u011fa s\u00fcr\u00fcs\u00fcn\u00fcn b\u00fcy\u00fck bir k\u0131sm\u0131n\u0131 kaybeden lokal bir \u00e7ift\u00e7i olan Ed Carlson, bu sorunun cevaplar\u0131n\u0131 aramaya 200 mil uzakl\u0131ktaki Tar\u0131msal Deney \u0130stasyonu\u2019na gitti. Tatl\u0131 yonca hastal\u0131\u011f\u0131 kafas\u0131na yatm\u0131yordu, sonu\u00e7ta nesillerdir ayn\u0131 tipte yem kullan\u0131l\u0131yordu ve \u015fimdiye kadar hi\u00e7bir yan etkisi olmam\u0131\u015ft\u0131. Carlson\u2019la tan\u0131\u015fmak Link ve ekibinin \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131 \u00fczerinde b\u00fcy\u00fck etkiye sahip olsa da, bu hastal\u0131\u011fa sebep olan kimyasal cevab\u0131 bulmalar\u0131 6 y\u0131l s\u00fcrd\u00fc. Tav\u015fanlardan al\u0131nan plazmay\u0131 kullanarak in vitro p\u0131ht\u0131la\u015fma deney d\u00fczene\u011fi kuran Link ve meslekta\u015flar\u0131, yemde bulunan bile\u015fiklerin kimyasal dam\u0131tmayla onlara yol g\u00f6sterece\u011fini d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fc. \u00d6yle de oldu. 1940\u2019lar\u0131n ba\u015f\u0131nda kumarin ad\u0131ndaki do\u011fal bir maddenin k\u00fcfl\u00fc yemle okside olarak 3-3\u2019-metilenbis (4-hidroksikoumarin) ya da daha bilindik ad\u0131yla dikumarol \u00fcretti\u011fini kan\u0131tland\u0131.<\/p>\n\n\n\n

\"\"
Resim 2: G\u00fc\u00e7l\u00fc bir kan inceltici ve fare zehri olan varfarini ilk izole eden laboratuar\u0131n sahibi, Wisconsin \u00dcniversitesi\u2019nden biyokimyac\u0131 Karl Paul Link.<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

1948\u2019de Link kemirgen \u00f6ld\u00fcr\u00fcc\u00fc olarak kumarin t\u00fcrevlerinin kullan\u0131lmas\u0131n\u0131 \u00f6nerdi. Ama bir sorn vard\u0131. Dikumarol zehir olarak pratikte kullan\u0131labilecek d\u00fczeyden daha yava\u015f kal\u0131yordu. Bu y\u00fczden dikumarol\u00fcn bir\u00e7ok modifiye formu aras\u0131nda \u00e7al\u0131\u015famalar yap\u0131ld\u0131 ve bir tanesinin di\u011ferlerinden daha etkili oldu\u011fu ke\u015ffedildi: analog 42 yani varfarin. \u0130smini, yap\u0131lan deneylerin kayna\u011f\u0131n\u0131 sa\u011flayan Wisconsin Mezun Ara\u015ft\u0131rma Derne\u011fi\u2019nden alan (Wisconsin Alumni Research Foundation + arin) varfarin, kemirgenlerde i\u00e7 kanamaya sebebiyet vererek \u00f6l\u00fcmlerine sebep oluyordu. Sat\u0131\u015fa \u00e7\u0131kt\u0131ktan \u00e7ok k\u0131sa bir s\u00fcre sonra Amerika\u2019n\u0131n en \u00e7ok satan fare ilac\u0131 haline geldi.<\/p>\n\n\n\n

\"\"
Resim 3: Zehirli yemin etkilerini g\u00f6steren, Link\u2019in deneylerinden bir foto\u011fraf.<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
\"\"
Resim 4: 1957 y\u0131l\u0131ndan kalma kemirgen ilac\u0131 olarak varfarinin reklam\u0131.<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

1951 y\u0131l\u0131nda bir deniz subay\u0131 5 g\u00fcnl\u00fck s\u00fcre\u00e7te bir\u00e7ok varfarin dozu al\u0131m\u0131 yaparak intihar etmeye \u00e7al\u0131\u015ft\u0131\u011f\u0131 i\u00e7in Deniz Harp hastanesine g\u00f6t\u00fcr\u00fcld\u00fc. K vitamini tedavisi sayesinde tamamen iyile\u015fti. Vitamin K ayn\u0131n zamanda dikumarol\u00fcn de antidotu olarak biliniyordu. Bu h\u0131zl\u0131 iyile\u015fmenin g\u00f6sterdi\u011fi \u00fczere, ayn\u0131 zamanda varfarinin de antidotu olarak kullan\u0131labilirdi. Bunun \u00fczerine varfarin terap\u00f6tik antikoag\u00fcn olarak kullan\u0131m\u0131na ba\u015flanmas\u0131 i\u00e7in bilimsel \u00e7al\u0131\u015fmalar yap\u0131lmaya ba\u015fland\u0131. Ba\u015fka koag\u00fclanlar\u0131n kullan\u0131m\u0131 olmas\u0131na ra\u011fmen, heparin parenteral yola veriliyordu ve dikumarol\u00fcn terap\u00f6tik etkisinin g\u00f6r\u00fclmesi uzun s\u00fcreler al\u0131yordu. Varfarin, y\u00fcksek oral biyoyararlan\u0131m\u0131 ve y\u00fcksek hidrofilikli\u011fi, dikumarolden daha potent olu\u015fu ve her \u015feye ra\u011fmen etkisinin K vitamini kullan\u0131larak geri d\u00f6nd\u00fcr\u00fclebilmesiyle di\u011fer ila\u00e7lardan \u00f6ne \u00e7\u0131kt\u0131. B\u00f6ylece, Coumadin ad\u0131 alt\u0131nda sat\u0131\u015fa sunulan varfarinin insanlarda klink olarak kullan\u0131m\u0131 1954\u2019te FDA taraf\u0131ndan onayland\u0131. 1982\u2019de ilac\u0131n patenti sona erene kadar Wisconsin \u00dcniversitesi s\u00f6ylenene g\u00f6re bug\u00fcn\u00fcn paras\u0131yla 120 milyon dolar kazand\u0131.<\/p>\n\n\n\n

Geni\u015f bir alanda kullan\u0131m\u0131na kar\u015f\u0131 varfarin, re\u00e7etelendi\u011finde aldat\u0131c\u0131 olabilen bir ila\u00e7 olarak \u00fcn kazand\u0131. Ayn\u0131 etkiye ula\u015f\u0131lmas\u0131 i\u00e7in gereken doz, hastadan hastaya \u00e7ok de\u011fi\u015fiklik g\u00f6steriyordu. Neden bu kadar geni\u015f bir terap\u00f6tik aral\u0131\u011f\u0131 oldu\u011fuysa biyolojik olarak bilinmedi\u011fi i\u00e7in yeni gelen hastalarda gerekenn dozun tahmini zorla\u015f\u0131yordu. Ki\u015filer aras\u0131 bu kadar fark eden doz aral\u0131\u011f\u0131na ra\u011fmen ki\u015fiye \u00f6zel bak\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda \u00e7ok k\u00fc\u00e7\u00fck bir terap\u00f6tik aral\u0131\u011f\u0131 vard\u0131: Gereken dozun az\u0131c\u0131k bile olsa \u00fcst\u00fcne \u00e7\u0131kmak ya da alt\u0131nda kalmak ila\u00e7 kaynakl\u0131 yan etkilere sebep oluyordu. Deri nekrozu ve sa\u00e7 d\u00f6k\u00fclmesi gibi yan etkilerin yan\u0131nda en s\u0131k kar\u015f\u0131la\u015f\u0131lan ve en \u00f6nemli yan etkisi kanamayd\u0131. 33 bilimsel \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n meta analizine g\u00f6re her y\u0131l 100 hastadan 7.2\u2019sinde maj\u00f6r, 1.3\u2019\u00fcnde fatal kanamalara sebep oluyor. Ayn\u0131 zamanda varfarin yan etkileri sebebiyle hastaneye ba\u015fburulan ila\u00e7lar aras\u0131nda 3. s\u0131rada yer al\u0131yor.<\/p>\n\n\n\n

1970\u2019lerin ba\u015flar\u0131nda ya\u015f, cinsiyet, boy, kilo ve ba\u015fka etmenlerin varfarinin v\u00fccutta metabolize edilmesinde rol ald\u0131\u011f\u0131 belirlense de, do\u011fru dozun bulunmas\u0131yla ilgili s\u0131k\u0131nt\u0131lar hala devam etmekteydi. Bu durum 1990\u2019larda \u0130nsan Genom Projesi kapsam\u0131nda varfarin tedavisinde rol oynayan spesifik genlerin ara\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131na kadar devam etti. Ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar, VKORC1 geninin farkl\u0131 bir versiyonunu i\u00e7eren insanlar\u0131n varfarinden daha az etkilendi\u011fini ke\u015ffetti. Benzer olarak, varfarini metabolize eden CYP2C9 enzimine sahip insanlar\u0131nsa daha az dozlara daha iyi yan\u0131tlar vereceklerini tahmin ettiler.<\/p>\n\n\n\n

Varfarinin bug\u00fcne geli\u015finden bahsetti\u011fimize g\u00f6re, gelin son olarak kimyasal ve farmakolojik olarak en ba\u015ftan varfarini inceleyelim.<\/p>\n\n\n\n

Bilimsel A\u00e7\u0131dan Varfarin<\/strong><\/h2>\n\n\n\n

Varfarin, tromboembolik durumlar\u0131n tedavisinde kullan\u0131lan oral 4-hidroksikumarin t\u00fcretilmi\u015f antikoag\u00fcland\u0131r. \u0130ki aktif izomerin rasemik kar\u0131\u015f\u0131m\u0131d\u0131r; S-izomerler R-izomerlerin 3-5 kat\u0131 daha g\u00fc\u00e7l\u00fcd\u00fcr. Varfarin ve heparin, aspirin, trombolitikler (reteplaz ve anistreplaz gibi), platelet agresyon inhibit\u00f6rleri (absiksimab gibi) i\u00e7in terap\u00f6tik endikasyonlar aras\u0131nda baz\u0131 \u00f6rt\u00fc\u015fmeler vard\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Aksiyon mekanizmas\u0131<\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n

Varfarin vitamin K ba\u011f\u0131ml\u0131 koag\u00fclasyon fakt\u00f6rleri II, VII, IX, X sentezini ve antikoag\u00fclan protein C ve S\u2019yi inhibe eder. \u00d6zellikle, Vitamin K epoksit rejenerasyonunu azaltan K vitamini epoksit red\u00fcktaz enzimi C1 alt birimini (VKORC1) inhibe eder. K vitamini ba\u011f\u0131ml\u0131 proteinlerin N-terminal b\u00f6lgelerindeki glutamat kal\u0131nt\u0131lar\u0131n\u0131n karboksilasyonundan gama-karboksiglutamat (GLA) olu\u015fumunda kofakt\u00f6rd\u00fcr. Karboksilasyon koag\u00fclasyon proteinlerinin aktivasyonu i\u00e7in gerekli olan konformasyonal de\u011fi\u015fime u\u011framas\u0131na izin verir. Varfarin VKORC1 ve vitamin K red\u00fcktaz\u0131n inhibesiyle antikoag\u00fclan etkisini g\u00f6sterir. Bu vitamin KH2 t\u00fckenmesi ve vitamin K ba\u011f\u0131ml\u0131 koag\u00fclanlar\u0131n gama karboksilasyonunun s\u0131n\u0131rlanmas\u0131yla sonu\u00e7lan\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

GLA proteinleri osteokalsin, protein Sv e matrix GLA ile birlikte kemik dokusundan da sentezlenir. Varfarin bu proteinlerin karboksilasyonuna da m\u00fcdahele eder ve osteoblastta vitamin K \u00fcretimi inhibe olur. Kan\u0131tlanmam\u0131\u015f olsa da bu etkiler hamilelik s\u0131ras\u0131nda warfarin tedavisi uygulanan kad\u0131nlar\u0131n yenido\u011fanlar\u0131nda baz\u0131 kemik anormalilerinden sorumlu olabilir.<\/p>\n\n\n\n

Varfarin\u2019in terap\u00f6tik dozlar karaci\u011ferde \u00fcretilen aktif K vitamini ba\u011f\u0131ml\u0131 proteinlerin \u00fcretilmesini totalde %30-50 azalt\u0131r. Ancak sentezlenmi\u015f koag\u00fclasyon fakt\u00f6rlerinin aktivitesini etkilemez. Bunu bir sonucu olarak ilac\u0131n klinik etkilerinin g\u00f6r\u00fclmesi i\u00e7in 3-4 g\u00fcn beklenmesi gerekebilir.<\/p>\n\n\n\n

Farmakokineti\u011fi<\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n

Oral yolla v\u00fccuda al\u0131n\u0131r. Alb\u00fcmin ba\u015fta olmak \u00fczere y\u00fcksek oranda (%97 civar\u0131) plazma proteinlerine ba\u011flan\u0131r. Karaci\u011fer, akci\u011fer, dalak ve b\u00f6breklere yay\u0131l\u0131r. Plasentadan ge\u00e7er ve teratojen olarak bilinir. Tek doz varfarinin yar\u0131 terminal \u00f6mr\u00fc 7 g\u00fcnd\u00fcr; ancak, klinik anlamda etkinin yar\u0131 \u00f6mr\u00fc aktive olmu\u015f koag\u00fclan fakt\u00f6rlerin katabolizma h\u0131z\u0131na ba\u011fl\u0131 olarak 20-60 saat aral\u0131\u011f\u0131nda de\u011fi\u015febilmektedir. Oral al\u0131nan dozun %92 kadar\u0131 ba\u015fta metabolitler halinde \u00fcreyle at\u0131l\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Tarihine bak\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda yolculu\u011funa tatl\u0131 yonca hastal\u0131\u011f\u0131ndan fare zehrine, oradan bir ila\u00e7 haline d\u00f6n\u00fc\u015fen varfarinin g\u00fcn\u00fcm\u00fczde d\u00fcnyada en \u00e7ok kullan\u0131lan oral antikoag\u00fclan olmas\u0131 inan\u0131lmaz bir hikaye. Bilimle birlikte yeni geli\u015ftirilen bir\u00e7ok antikoag\u00fclana ra\u011fmen, varfarinin \u00f6nemli medikal bulu\u015flardan biri olarak tarihte yer almaya devam edecek.<\/p>\n\n\n\n

KAYNAK\u00c7A:<\/strong><\/p>\n\n\n\n

  1. https:\/\/www.clinicalkey.com\/#!\/content\/drug_monograph\/6-s2.0-650.<\/a><\/li>
  2. https:\/\/www.sciencedirect.com\/topics\/neuroscience\/warfarin.<\/a><\/li>
  3. https:\/\/doi.org\/10.1111\/j.1365-2125.2006.02806.x<\/a><\/li>
  4. https:\/\/doi.org\/10.1111\/j.1365-2141.2008.07119.x<\/a><\/li>
  5. Wardrop D, Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin. Br J Haematol. 2008 Jun;141(6):757-63. doi: 10.1111\/j.1365-2141.2008.07119.x. Epub 2008 Mar 18. PMID: 18355382.<\/li>
  6. Copeland CE, Six CK. A tale of two anticoagulants: warfarin and heparin. J Surg Educ. 2009 May-Jun;66(3):176-81. doi: 10.1016\/j.jsurg.2009.03.035. PMID: 19712919.<\/li>
  7. https:\/\/doi.org\/10.1182\/asheducation-2008.1.251<\/a><\/li>
  8. https:\/\/doi.org\/10.1038\/nrcardio.2017.172<\/a><\/li>
  9. https:\/\/www.sciencehistory.org\/distillations\/a-study-in-scarlet.<\/a><\/li>
  10. Story of warfarin: From rat poison to lifesaving drug, Ramachandran Sreekumar, Pitchai Shivanesan, Year : 2018 | Volume: 5 | Issue Number: 3 | Page: 174-175<\/li><\/ol>\n\n\n\n

    Edit\u00f6rler: Nurbanu Okur ve G\u00fcnsu G\u00fcrg\u00fcn<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    70 y\u0131l \u00f6nce hayat\u0131m\u0131za fare zehri olarak girmi\u015f olan varfarin, g\u00fcn\u00fcm\u00fczde kalp rahats\u0131zl\u0131klar\u0131 ve atriyal fibrilasyondan kaynaklanan inmelerden korunma tedavilerinde<\/p>\n","protected":false},"author":1192,"featured_media":12847,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[1],"tags":[73,86,76,265,1218,66,34,2373],"acf":[],"views":354,"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/12845"}],"collection":[{"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1192"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=12845"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/12845\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":12851,"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/12845\/revisions\/12851"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12847"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=12845"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=12845"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=12845"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}