{"id":2909,"date":"2019-08-19T21:44:34","date_gmt":"2019-08-19T18:44:34","guid":{"rendered":"http:\/\/blog.ulubat.org\/?p=2909"},"modified":"2019-08-19T21:48:53","modified_gmt":"2019-08-19T18:48:53","slug":"leber-conjenital-amaurousis-hastaliginda-cripsr-gen-tedavisi-yontemi","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/blog.ulubat.org\/index.php\/genel\/leber-conjenital-amaurousis-hastaliginda-cripsr-gen-tedavisi-yontemi\/","title":{"rendered":"\u201cLEBER CONJEN\u0130TAL AMAUROUS\u0130S\u201d HASTALI\u011eINDA CRISPR GEN TEDAV\u0130S\u0130 Y\u00d6NTEM\u0130"},"content":{"rendered":"\n

<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

G\u00f6rme g\u00f6zden ba\u015flay\u0131p, beyinde g\u00f6rme korteksine kadar uzanan olaylar toplulu\u011fudur. \u0130nsan g\u00f6z\u00fc \u00fc\u00e7 embriyonik tabakadan meydana gelen farkl\u0131 dokular\u0131 i\u00e7eren karma\u015f\u0131k bir organd\u0131r. G\u00f6rme yetene\u011fi, \u0131\u015f\u0131k ile beynin embriyolojik uzant\u0131s\u0131 olarak kabul edilen n\u00f6ral retinan\u0131n etkile\u015fimi sonucu olu\u015fan bilginin optik sinir arac\u0131l\u0131\u011f\u0131 ile beyne (g\u00f6rme korteksine) g\u00f6nderilmesini i\u00e7eren karma\u015f\u0131k bir durumdur (3, 6). G\u00f6z, kompleks ve iyi geli\u015fmi\u015f \u0131\u015f\u0131\u011fa duyarl\u0131 (fotosensitif) bir organd\u0131r. Yakla\u015f\u0131k 24 mm \u00e7ap\u0131nda olup, kafatas\u0131 i\u00e7inde koruyucu kemik olan orbitalar i\u00e7ine yerle\u015fmi\u015ftir. Her g\u00f6z, k\u00fcresel \u015fekli koruyan dayan\u0131kl\u0131 fibr\u00f6z bir yap\u0131dan, g\u00f6r\u00fcnt\u00fcy\u00fc odaklayan bir mercek sisteminden ve g\u00f6r\u00fcnt\u00fcy\u00fc toplayan ve merkezi sinir sistemi ileten fotosensitif h\u00fccrelerden olu\u015fur. G\u00f6z\u00fcn tabakalar\u0131 s\u0131ras\u0131 ile ; <\/p>\n\n\n\n

-D\u0131\u015f tabaka (tunica fibrosa): sklera ve kornea,<\/p>\n\n\n\n

-Orta tabaka (tunica vasculosa): koroid, corpus ciliare, iris, <\/p>\n\n\n\n

-\u0130\u00e7 tabaka (tunica nervosa): retina\u2019d\u0131r.
Retina g\u00f6z\u00fcn arka tabakas\u0131n\u0131 kaplayan kompleks \u00e7ok katmanl\u0131 bir sinir yap\u0131s\u0131d\u0131r. Bruch membran\u0131 (BM), koroid ve alt\u0131ndaki destekleyici kat olarak sklera ile n\u00f6ral retina ve retina pigment epitelinden (RPE) olu\u015fur. RPE fotoresept\u00f6r h\u00fccreleri ile koryokapillaris tabakas\u0131 aras\u0131nda yer alan ve bir\u00e7ok a\u00e7\u0131dan \u00f6zelle\u015fmi\u015f epitel h\u00fccreleridir. N\u00f6ral retina, fotoresept\u00f6r h\u00fccreler dahil olmak \u00fczere bir\u00e7ok farkl\u0131 h\u00fccre tiplerini i\u00e7erir ve birden \u00e7ok fonksiyona sahiptir. I\u015f\u0131k retina taraf\u0131ndan yans\u0131t\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, farkl\u0131 retinal h\u00fccre tipleri n\u00f6rokimyasal ve optik sinir ile beyine g\u00f6nderilen elektrik sinyalleri \u0131\u015f\u0131\u011f\u0131 d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcrmek \u00fczere birlikte \u00e7al\u0131\u015f\u0131r. Birinci ve bu sistemde en \u00f6nemli bile\u015fenlerinden biri olan fototransd\u00fcksiyon kaskad\u0131, fotoresept\u00f6r h\u00fccrelerinin \u0131\u015f\u0131k duyarl\u0131l\u0131\u011f\u0131n\u0131 s\u00fcrd\u00fcren bir biyokimyasal sistemidir. Fototransd\u00fcksiyon kaskad\u0131nda rol oynayan proteinler hem RPE de hem de fotoresept\u00f6rlerde bulunur. Bu proteinleri \u015fifreleyen genler RPE ve fotoresept\u00f6r h\u00fccrelerinde y\u00fcksek seviyelerde ifade edilir. Retina boyunca gelen ve giden molek\u00fcller ve elektrolitlerin hassas bir homeostaz\u0131 vard\u0131r. K\u0131smen RPE ve fotoresept\u00f6rlerde mevcut ifade edilen genler ve proteinler taraf\u0131ndan d\u00fczenlenirler. Bu homeostaz \u00f6rne\u011fin, RPE de ifade edilen genlerden birinde bir mutasyon ya da
fotoresept\u00f6rlerde g\u00f6rsel bir fonksiyon \u00fczerinde zararl\u0131 etkileri sonucu kolayca bozulur (1, 4, 9).<\/p>\n\n\n\n

\u015eimdi Leber Conjenital Amaurousis hastal\u0131\u011f\u0131na bakal\u0131m . <\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Leber Conjenital Amaurousis(LCA) hastal\u0131\u011f\u0131; retinay\u0131 etkileyen genetik bir hastal\u0131kt\u0131r. Retina ise g\u00f6zde \u0131\u015f\u0131\u011f\u0131 ve rengi alg\u0131layan \u00f6zelle\u015fmi\u015f bir yap\u0131d\u0131r.  <\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

LCA(Leber Conjenital Amaurousis ) ilk defa Theodor Leber taraf\u0131ndan 1869 ve 1871 y\u0131llar\u0131nda klinik bulgulara dayanarak tan\u0131mland\u0131. Etkilenen yeni do\u011fanlar do\u011fduklar\u0131nda \u00e7o\u011funlukla k\u00f6rlerdir. LCA genellikle otozomal resesif olarak kal\u0131t\u0131l\u0131r. <\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

LCA ile do\u011fan \u00e7ocuklarda retinadaki \u0131\u015f\u0131k toplayan h\u00fccrelerin(rod ve koniler) i\u015flevi tam olarak ger\u00e7ekle\u015ftirilmez. Bebeklikten itibaren LCA olan insanlarda a\u011f\u0131r g\u00f6rme bozuklu\u011fu vard\u0131r. Bu bozukluk ilerleyici de\u011fildir ama \u00e7ok yava\u015f bir \u015fekilde zamanla k\u00f6t\u00fcle\u015febilir.<\/p>\n\n\n\n

Do\u011fumda g\u00f6rsel tepkinin azalmas\u0131 hastal\u0131\u011f\u0131n ilk i\u015faretidir. Retinan\u0131n elektriksel aktivitesindeki azalma veya hi\u00e7 olmamas\u0131 her zaman g\u00f6zlemlenen ve LCA te\u015fhisi i\u00e7in gerekli olan bir durumdur. <\/p>\n\n\n\n

Ek olarak bu hastal\u0131\u011f\u0131n di\u011fer belirtileri i\u00e7in;<\/p>\n\n\n\n

-\u015ea\u015f\u0131l\u0131k, <\/p>\n\n\n\n

-\u0130stemsiz h\u0131zl\u0131 g\u00f6z hareketleri(nistagmus), <\/p>\n\n\n\n

-I\u015f\u0131\u011fa anormal hassasiyet(foto-fobi),<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

-Katarakt ve g\u00f6z\u00fcn \u00f6n taraf\u0131n\u0131n koni \u015feklinde olmas\u0131(keratokonus) say\u0131labilir. <\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

G\u00f6ze giren \u0131\u015f\u0131\u011fa ba\u011fl\u0131 olarak geni\u015fleme ve daralmayla bu olay\u0131 kontrol eden g\u00f6zbebe\u011fi, LCA olan hastalarda \u0131\u015f\u0131\u011fa normal tepki vermez. G\u00f6revini normalden daha yava\u015f bir \u015fekilde yapar ve hatta g\u00f6revini yapmaz. Ayr\u0131ca baz\u0131 yeni do\u011fanlarda i\u015fitme kayb\u0131, zihinsel gerilik ve geli\u015fimsel gecikme g\u00f6r\u00fclebilir. <\/p>\n\n\n\n

\u00d6zel bir davran\u0131\u015f olan Franceschetti\u2019nin okulo dijital belirtisi Leber konjenital amorozisinin karakteristi\u011fidir. Bu hareket g\u00f6z\u00fc itmek, g\u00f6ze bast\u0131rmak ve g\u00f6z\u00fc parma\u011f\u0131 veya parmak eklem yerleriyle ovalamakt\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Te\u015fhis Y\u00f6ntemleri <\/strong><\/p>\n\n\n\n

Genetik veya nadir bir hastal\u0131\u011fa tan\u0131 koymak \u00e7o\u011fu zaman zorlay\u0131c\u0131 olabilir. Hekimler hastan\u0131n t\u0131bbi ge\u00e7mi\u015fine, semptomlar\u0131na, fizik muayenesine ve laboratuar testlerine bakarak te\u015fhis koyabilir. Leber Conjenital Amaurousis hastal\u0131\u011f\u0131nda tan\u0131 klinik bulgularla konur. <\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Elektroretinografi(ERG) retinadaki aktiviteyi \u00f6l\u00e7erek g\u00f6rsel fonksiyonu de\u011ferlendiriyor. ERG bu hastal\u0131kta da kullan\u0131l\u0131yor ve Leber Conjenital Amaurousis (LCA) olan bebeklerde retinan\u0131n elektriksel aktivitesinin olmad\u0131\u011f\u0131 ya da azald\u0131\u011f\u0131 g\u00f6zleniyor. Molek\u00fcler genetik testler ise LCA ile ili\u015fkili genler i\u00e7in m\u00fcmk\u00fcnd\u00fcr. Klinik bulgular, hangi genlerin ve hangi s\u0131rayla test edileceklerinin belirlenmesinde yard\u0131mc\u0131d\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Antenatal Te\u015fhis<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Do\u011fum \u00f6ncesinde risk grubunda bulunan yani hastal\u0131\u011fa sebep olan mutasyonlar\u0131n belirlendi\u011fi \u00e7iftler i\u00e7in \u00f6zelle\u015fmi\u015f laboratuarlar taraf\u0131ndan prenatal te\u015fhis \u00f6nerilebilir.<\/p>\n\n\n\n


<\/p>\n\n\n\n

Tedavi<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Leber konjenital amorozisi i\u00e7in \u015fu anda bir k\u00fcr bulunmuyor yani kesin tedavisi yok. Tedaviler semptomatik ve destekleyici olarak yap\u0131lmakta. Hasta olan \u00e7ocuklar\u0131n devaml\u0131 olarak g\u00f6zlerini ovmamalar\u0131n\u0131n ve ellerini g\u00f6zlerine bast\u0131rmamalar\u0131n\u0131n da sa\u011flanmas\u0131 gerekiyor. Periyodik olarak g\u00f6z tembelli\u011fi, glokom veya katarakt i\u00e7in oftalmik kontrollerin yap\u0131lmas\u0131 da \u00f6nem arz ediyor. Ayn\u0131 zamanda bu hastal\u0131ktan etkilenen \u00e7ocuklar\u0131n aileleri i\u00e7in de genetik dan\u0131\u015fmanl\u0131k almalar\u0131 \u00f6neriliyor.<\/p>\n\n\n\n

Ancak t\u00fcm bunlar\u0131n d\u0131\u015f\u0131nda uygulanmaya ba\u015flanan yeni tedavi modeli bulunuyor :
<\/strong><\/p>\n\n\n\n


<\/p>\n\n\n\n

\"\"
\u201c CRISPR GEN TEDAV\u0130 Y\u00d6NTEM\u0130 \u201d<\/strong>

CRISPR, DNA dizilimleri k\u00fcmesidir. D\u00fczenli aral\u0131klarla b\u00f6l\u00fcnm\u00fc\u015f palindromik tekrar k\u00fcmeleri, k\u0131sa tekrar\u0131 baz dizileri i\u00e7eren prokaryot DNA segmentleridir. Her tekrar\u0131 daha \u00f6nce maruz kal\u0131nan bakteriyofaj veya plazmid kaynakl\u0131 k\u0131sa \u201caralay\u0131c\u0131 DNA\u201d segmentleri takip etmektedir.
Retinitis pigmentoza, hastalar\u0131n\u0131n b\u00fcy\u00fck k\u0131sm\u0131nda bizzat fotoresept\u00f6rlerdeki bir\u00e7ok genin mutasyonun sebep oldu\u011fu kal\u0131tsal bir fotoresept\u00f6r distrofisidir.
RP nin molek\u00fcler temelindeki mevcut bilgiler, nonsendromik RP den sorumlu olan fotoresept\u00f6r spesifik genlerdeki mutasyonlar\u0131n tan\u0131mlanmas\u0131 ve insanlardakine benzer retinal dejenerasyon geli\u015ftiren hayvan modellerinin mevcudiyeti ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar\u0131 gen tedavisi \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131na y\u00f6nlendirmi\u015ftir. \u00c7al\u0131\u015fmalarda fotoresept\u00f6rleri kurtarmak i\u00e7in farkl\u0131 tip gen tedavisi yakla\u015f\u0131mlar\u0131 kullan\u0131lmaktad\u0131r. Bunlar 4 ana ba\u015fl\u0131k alt\u0131nda incelenebilir.
1) Fotoresept\u00f6r apoptozisini engellemek i\u00e7in kullan\u0131lan anti-apoptotik gen tedavisi
2) Bir\u00e7ok farkl\u0131 tipteki RP modeli i\u00e7in kullan\u0131lan n\u00f6rotropin\/growth fakt\u00f6r gen tedavisi
3) Dominant mutant proteinlerin toksik etkilerini bloke etmek i\u00e7in kullan\u0131lan ribozom gen tedavisi
4) Eksik genin yerine konulmas\u0131 i\u00e7in kullan\u0131lan gen yenileme tedavisidir.
Ancak temel strateji, OR ve X’e ba\u011fl\u0131 formlarda eksik genin yerine konulmas\u0131, OD formlarda ise mutant proteinin ekspresyonunu bloke edilmesi \u015feklindedir.
Son 30 y\u0131lda geli\u015ftirilen Rekombinant DNA teknolojisi ile iki farkl\u0131 kaynaktan al\u0131nan DNA\u2019lar\u0131n birle\u015ftirilmesi m\u00fcmk\u00fcn olmu\u015ftur. Burada aktar\u0131lmas\u0131 istenen belli bir DNA b\u00f6lgesi (\u00f6rne\u011fin insan Rb geni) onu h\u00fccreye ta\u015f\u0131yacak uygun bir ta\u015f\u0131y\u0131c\u0131 vekt\u00f6re (bir DNA vir\u00fcs\u00fc) aktar\u0131l\u0131r. Bu yolla gen tedavi protokolleri olu\u015fturulmu\u015f ve deneysel bazda uygulama alan\u0131 bulmu\u015ftur. Burada aktar\u0131lmak istenen geni istenilen h\u00fccrelere g\u00f6t\u00fcrmesi gereken en uygun viral vekt\u00f6r\u00fcn yap\u0131lmas\u0131 ba\u015far\u0131 i\u00e7in en \u00f6nemli parametredir. Leber\u2019in konjenital amorozisi retinal distrofiler i\u00e7inde erken d\u00f6nemde yer alan gruptand\u0131r ve g\u00f6rme kayb\u0131, nistagmus, retinal disfonksiyon bulgular\u0131 ile karakterizedir. G\u00fcn\u00fcm\u00fczde bu hastal\u0131kla ilgili 15 farkl\u0131 gen ortaya konmu\u015ftur. Hastal\u0131klarda genetik tan\u0131 ve buna ba\u011fl\u0131 gen tedavileri esast\u0131r. Leber\u2019in konjenital amorozis olgular\u0131nda \u201cin vivo\u201d deneylerde adenoviruslardan olu\u015fturulan gen tedavi y\u00f6ntemleri ba\u015far\u0131 ile uygulanmaktad\u0131r. Retinal dejenerasyon olgular\u0131nda da benzer klinik uygulamalarda ba\u015far\u0131l\u0131 sonu\u00e7lar al\u0131nmaktad\u0131r. Bu konuda 2008 y\u0131l\u0131nda \u00fc\u00e7 farkl\u0131 klinik \u00e7al\u0131\u015fma yay\u0131nlanm\u0131\u015ft\u0131r. Her \u00fc\u00e7 \u00e7al\u0131\u015fmada da vekt\u00f6r olarak adenoviruslar kullan\u0131lm\u0131\u015f ve elde edilen ba\u015far\u0131l\u0131 sonu\u00e7lar sunulmu\u015ftur. Her \u00fc\u00e7 \u00e7al\u0131\u015fmada da
vekt\u00f6re ba\u011fl\u0131 bir yan etkinin ortaya konmamas\u0131 bu t\u00fcr \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131n ba\u015far\u0131s\u0131n\u0131 g\u00f6steren \u00f6nemli parametrelerdir. \u00c7al\u0131\u015fma yap\u0131lan bir\u00e7ok olguda da g\u00f6rme alan\u0131 d\u00fczelmi\u015ftir. Halen s\u00fcren \u00e7al\u0131\u015fmalarda bu sonu\u00e7lar\u0131 daha iyiye ta\u015f\u0131yacak vekt\u00f6r dizaynlar\u0131 \u00fczerinde durulmaktad\u0131r. Gelinen noktada toplumda g\u00f6r\u00fclme s\u0131kl\u0131\u011f\u0131 fazla olan hastal\u0131klarda ileri tan\u0131 ve tedavi y\u00f6ntemlerinin geli\u015ftirilmesinin yolu molek\u00fcler biyoloji ve genetik bilgilerimizin artmas\u0131na ba\u011fl\u0131d\u0131r. Bu yolla elde edilecek bilgiler g\u00f6z hastal\u0131klar\u0131nda uygulama alan\u0131na girebilecek ileri tan\u0131 ve tedavi protokollerinin bulunmas\u0131n\u0131 sa\u011flayacakt\u0131r. Bu nedenle \u00f6zellikle k\u00f6k h\u00fccre tedavisi ve gen tedavisi y\u00f6ntemleri umut vaat etmektedir.

Bu konuyla ilgili yap\u0131lan bir \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n anlat\u0131ld\u0131\u011f\u0131 ger\u00e7ek bir ya\u015fam \u00f6yk\u00fcs\u00fc olan \u201c Karanl\u0131ktan Ayd\u0131nl\u0131\u011fa \u201c adl\u0131 yaz\u0131y\u0131 okumak i\u00e7in a\u015fa\u011f\u0131daki linke t\u0131klayabilirsiniz .

<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
\"\"
http:\/\/m.nationalgeographic.com.tr\/makale\/eylul_2016\/karanliktan-aydinliga\/3822<\/a><\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Kaynak\u00e7a : <\/strong><\/p>\n\n\n\n

http:\/\/www.retinavitreus.com\/abstract.php?id=222<\/a><\/p>\n\n\n\n

https:\/\/www.pediatr-neonatol.com\/<\/a><\/p>\n\n\n\n

\n
Pediatric Ophthalmology<\/a><\/blockquote>