Bazı Genler Susturulmalı: RNA interferance

Bazı Genler Susturulmalı: RNA interferance

Bilim son hızla değişmeye ve gelişmeye devam ediyor. Geçmişte tedavisi olmadığı zannedilen pek çok hastalık, bugün bilimin gücü ile kontrol altına alınıyor hatta eradike ediliyor. Son yirmi yıl içinde bilim insanlarını büyük bir heyecana sokan bu yöntemlerden biri de kodlanmayan RNA lar ile gen baskılamadır.

Kodlanmayan RNA nedir?

İnsan genomunun yaklaşık %62 sini oluşturan, translasyona uğramayan ancak farklılaşma, apoptosiz, hücre savunması, gelişimsel evreler, DNA replikasyonu ve transkripsiyonda rol alan ayrıca özellikle genetik hastalıkların tedavisinde değeri yeni yeni anlaşılan RNA lardır.

Kodlanmayan RNA ların sınıflandırılması genellikle uzunluklarına göre yapılmaktadır. Kısa düzenleyici RNA lar grubuna miRNA ve siRNA girer ve boyutları 15-40 baz çifti arasında değişir. miRNA lar özellikle mRNA ların düzenlenmesinde görev alırlar. Boyutları 40 ile 200 baz çifti arasında olanlar orta uzunluktaki RNA grubuna girer. Buradan örnek verebileceğimiz snoRNA lar, rRNA ların modifikasyonunda rol oynar. 200 baz çiftini aşan RNA lar ise uzun RNA lar olarak tanımlanır. Bu kümeye dahil IncRNA lar gene özgü transkripsiyon düzenleyicileridir.

Bu RNA ların hastalıklarla ilişkisi nedir?

Yapılan yeni araştırmalarla bu RNA ların hastalıkların ana nedeni olduğu ve geliştirilecek yeni tedavi yöntemlerinde bunların hedef veya araç olarak kullanılabileceği keşfedilmiştir. Örneğin miRNA lar onkogen veya tümör baskılayıcı özelliklere sahip olduklarından tümör oluşumunda çok önemlidirler. Yapılan çalışmalarda da özefagus, prostat, mide, göğüs, beyin ve yumurtalık kanserlerinde miRNA ların farklı ifade edildiği gözlenmiştir. İnsan tümörlerinde genellikle miRNA ifadesi azalmıştır. Sadece kanserde değil Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklarda da miRNA etkisini gösterir. Çünkü miRNA ların %70 i beyinde ifade edilir. miRNA ların olgunlaşması engellendiği zaman MS ve Parkinson gibi hastalıklar meydana gelir.

Neler Amaçlanmaktadır?

Geleneksel ilaçlar çoğunlukla proteine bağlanıp fonksiyonlarını değiştirir. Ancak “RNA tabanlı” dediğimiz yeni nesil ilaçların hedefi, proteini kodlayan mRNA olacaktır. Ayrıca erken tanının zor olduğu kanser türlerinde ve tek gen hastalıklarının ayırıcı tanısı için biyobelirteç olarak da kullanılabilirler.

Bu Yöntemlerden Biri Olan RNAi (interferance) Nedir?

RNAi, hedef Mrna yı Dicer adı verilen çift zincirli bir RNA ile inhibe eden bir tür “gen susturma” işlemidir. Canlı vücudunda doğal olarak bulunan bu mekanizmanın hücredeki görevi virüs veya transpozon saldırılarına karşı genomu korumaktır. Ayrıca ökaryotik organizmalarda gelişimsel süreçlerde transkripsiyon sonrası gen susturması ve gen regülasyonu görevleri de vardır. Doğal bir teknik olduğu için diğer gen baskılama tekniklerine göre daha çok tercih edilmektedir. Spesifik gen baskılama, bu yöntem kullanılarak ilk olarak farelerde hepatit C virüsüne karşı yapılmıştır. Keşfi genomik bilimi açısından o kadar önemlidir ki Science dergisi tarafından 2001’de “yılın molekülü” ve 2002’de “yılın en önemli hamlesi” seçilmiştir.

Mekanizmayı kısaca anlatacak olursak şöyle sıralayabiliriz:

  • 1- DsRNA, Dicer (RNAaz) tarafından siRNA lara parçalanır.
  • 2- Oluşan siRNA lar RISC (RNA indükleyici baskılama kompleksi)’e bağlanır.
  • 3- RISC, siRNA sayesinde hedef Mrna yı bulur ve Mrna yı endonükleotik olarak keser.
  • 4- Böylece protein üretimi için kullanılacak Mrna azalmış olur ve ilgili proteinin sentezi azalır.

Tedavideki Potansiyel Zorluklar Nedir?

Tedavi için siRNA lar kana enjekte edilir. Enjeksiyondan sonra bu moleküllerin böbrek filtrasyonundan, fagositlerden, serum proteinleri ile oluşacak muhtemel bir agregasyondan ve endojen nükleazların yapacağı muhtemel bir agregasyondan kaçarak hedefe ulaşmaları gerekir. Bunu gerçekleştirmek için terapötiklerin üzerinde yapılan çalışmalar son hızla devam etmektedir.

Engellerden bir diğeri RES (Retikülo Endotelyal Sistem) dir. RES, dolaşımdaki monositleri ve doku makrofajlarını içerir. Görevi patojenleri, apoptotik hücreleri ve hücresel kalıntıları temizlemektir. SiRNA lar vücuda verildiğinde bu sistem aktive olmakta ve siRNA ları parçalamaktadırlar. İlaveten vücuda aşırı siRNA girişi doğal immün sistemi de aktive ediyor. Bundan dolayı siRNA lar için güvenli ve etkili bir dağılım sistemi geliştirilmelidir.

Ayrıca siRNA nın sahip olduğu hidrofilisite ve negatif şarj özellikleri, hücre membranından geçmesini zorlaştırır. Bu yüzden veziküllerde paketli bir şekilde geçmesi gerekir.

Ancak belki de en önemli zorluk “hedef dışı etkiler” potansiyelidir. Hedef gen ile sağlam bir homoloji paylaşan bir gen yanlışlıkla da olsa olası birçok kasıtsız etkiye yol açabilir.

Son zamanlarda bu sorunların üstesinden siRNA ya kimyasal modifikasyonlar uygulanarak gelinmeye çalışılıyor.

İlk İlaç “Patisiran”

Herediter Transtiretin Amiloidoz için geliştirilen RNAi tabanlı ilk insan terapötiği olan “Patisiran” ın faz 3 klinik deneylerinden elde edilen hem primer hem sekonder hastalarda  herediter transtiretin amiloidoz semptomlarının azalmasına dayalı ümit verici sonuçları The New England Journal of Medicine’da 5 Temmuz 2018 de yayımlandı. 27 Ağustos 2018 de ise ilaç ilk ruhsatını aldı.

Başka Hangi Hastalıkların Tedavisinde Kullanılabilir?

Başta kanser olmak üzere tedavisi bulunamamış pek çok hastalığa bu yöntem ile çare aranıyor. Alzheimer, Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklar, otoimmün hastalıklar üzerine çalışmalar yapılıyor. AIDS, SARS, grip, hepatit-C, astım, romatizma ve kas distrofilerinde hayvan deneyleri ve insanlara uygulamalarda önemli gelişmeler kaydediliyor.

Kaynakça:

Yazar: Esra ESMER

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.