İlaç Tedavisinde Bireysel Tıp: Farmakogenetik
Hastalık yoktur, hasta vardır!
Farmakogenetik Nedir?
Farmakogenetik; bireylerdeki genetik farklılıkların, ilaç mekanizmasına ve bu ilaçların hastada yol açtığı değişikliklere olan etkisini inceleyen bilim dalıdır. Her insanın kendine özgü bir genetik yapısı olduğundan reçete edilen ilaçların farklı hastaların vücudundaki emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımı gibi farmakokinetik faktörler değişiklik gösterebilir. Bu durum ise aynı ilacın farklı hastalarda farklı etki etmesine neden olur. Örneğin bir ilaç bir hastada tedaviyi sağlarken başka bir hastada çeşitli yan etkilerin oluşmasına sebep olabilir ya da hiçbir etki oluşturmayabilir.. Farmakogenetik, genetik faktörlerin oluşturabileceği bu sonuçların ilaç tedavisine başlanmadan elde edilebilmesini ve doktorların hastaya en doğru tedaviyi başlamalarını sağlaması sebebiyle önem arz eder.
Farmakogenetik Neden Önemlidir?
Çoğu lipofilik olarak vücuda alınan ilaçlar, karaciğerde faz 1 ve faz 2 reaksiyonları ile metabolize edilerek böbreklerden atılabilecek hidrofilik forma dönüştürülür. Hidrofilik forma dönüşen ilaçlar vücuttan daha kolay bir şekilde atılabilir. Bunun gerçekleştirilememesi veya yeterli olmaması durumunda lipofilik ilaçlar bir hayli yağ dokusu içeren insan vücudunda birikerek toksik etkiye neden olabilir.
Özellikle faz 1 reaksiyonlarında görev alan Cytochrome P450 (CYP450) enzimleri polimorfizmlere (SNPs) yatkındır. Bu sebeple genetik farklılıklar içeren CYP450 enzimlerine sahip bireylerde ilaçlar farklı oranlarda metabolize edilebilir. İlaçları metabolize etme oranlarına göre bireyler şu şekilde sınıflandırılabilir:
- Yavaş Metabolize Eden (Poor Metaboliser): Bu kişiler bazı ilaçları yeterli seviyede metabolize edemezler. Dolayısıyla kandaki serbest ilaç konsantrasyonu beklenenden fazla olur ve bu ilaçlar kişide toksik etki oluşturabilir.
- Orta Hızda Metabolize Eden (Intermediate Metaboliser): Bu kişiler bazı ilaçları orta hızda metabolize ederler.
- Normal Metabolize Eden (Extensive (Normal) Metaboliser): Bu kişilerde ilaçlar normal şekilde metabolize edilir. Kandaki serbest ilaç konsantrasyonu beklenen seviyede, beklenen sürede kalır ve ardından vücuttan atılır.
- Aşırı Hızlı Metabolize Eden (Ultra-Rapid Metaboliser): Bu kişiler bazı ilaçları çok hızlı şekilde metabolize ederler. Kandaki serbest ilaç konsantrasyonu beklenenden daha az olur ve ilaç hızlı bir şekilde vücuttan atılır.
Görüldüğü üzere farklı bireylerde farklı seviyelerde çalışan bu enzimler kişilerin ilaçlardan göreceği etkiyi değiştirir. Örneğin ilaçları normalden yavaş metabolize eden bir bireyde ilacın atılması uzun süreceğinden kanda daha uzun süre ve daha yüksek konsantrasyonda kalır. Bu durumda kişide toksik etki oluşmaması için ilaç dozunun azaltılması gerekebilir. Tam tersi bir durumda ise ilaç vücuttan hızlı bir şekilde atılacağından ilacın etkisinin görülebilmesi için dozunun artırılması gerekebilir. Bu bakımdan ilaç dozunun ayarlanmasında farmakogenetik testlerin bize verdiği veriler önemlidir. Karaciğer enzimlerinin genetik yapısı önceden bilinen bir kişiye bu bilgilere uygun dozda ilaç verilmesi deneme-yanılma yoluyla kaybedilecek zamanı azaltmakla beraber hastaya verilebilecek bir zararın önüne geçilmesini sağlar.
Doz ayarlamalarının yanında uygun etken maddenin seçilmesi konusunda da farmakogenetik önem taşır. Bahsettiğimiz genetik farklılıklardan ötürü bazı etken maddeler bazı hastalarda tedavi edici olmayabilir. Özellikle ciddi psikiyatrik hastalıkların tedavilerinde baştan etkili olacak etken maddenin bilinmesi ve seçilmesi belki de yıllarca sürecek faydasız ilaç tedavilerinin önüne geçilmesini sağlayabilir.
Farmakogenetiğin bir diğer yararı ise bireylerde oluşabilecek bazı yan etkileri önceden bilebilmemizi sağlamasıdır. Genetik farklılıklardan dolayı ortaya çıkan yan etkiler bazen hafif olsa da hayati risk taşıyan ilaç yan etkileri de mevcuttur. Örneğin kolesterol tedavisinde kullanılan statinlerin bazı çeşitleri bir hastada kas ağrılarına (miyalji) neden olabilirken bazıları çok daha ciddi bir tablo olarak karşımıza çıkan kas dokusunun yıkımına (rabdomiyoliz) neden olabilir. Bununla birlikte bazı statinler kişide hiçbir yan etki oluşturmayabilir.
Kısacası farmakogenetik testlerin bize sunduğu bu bilgiler sayesinde genetik faktörlerden dolayı oluşabilecek ilaç etkileri sonucunda yanlış ilaç kullanımına bağlı ölümler azaltılabilir, hastaya en az zarar verecek ilaç etken maddesi seçilebilir ve yine bu ilacın hasta için en etkili olacak ilaç dozu belirlenebilir. Dolayısıyla hastanın klasik deneme-yanılma yöntemiyle kaybedeceği zaman, göreceği hasar minimuma indirilirken tedaviden alacağı fayda maksimuma çıkarılabilir.
Peki, Farmakogenetik Ülkemizde ve Dünyada Ne Kadar Kullanılıyor?
Bahsetmiş olduğumuz potansiyel faydalarına rağmen maalesef günümüzde farmakogenetikten yeterince yararlanabildiğimiz söylenemez. Bu alandan faydalanılma oranı ülkeden ülkeye değişse de bu testlerin fazlaca pahalı olması, farklı ırklar üzerinde yeterince genetik araştırma yapılmamış olması gibi sebeplerden ötürü kısıtlı. Ülkemiz ise farmakogenetik alanında yapılan çalışmalar ve rutinde uygulanması konusunda özellikle ekonomik sıkıntılardan ötürü çok fazla ilerleyememiş durumda. Bütün bunlara rağmen şunları söyleyebiliriz ki farmakogenetik rutin kullanımda bizlere ciddi faydalar sağlayabilecek bir bilim dalıdır. Zamanla bu alanda daha çok araştırmanın yapılması ve test masraflarının düşmesiyle de gelecekte çok daha sık şekilde kullanılabilmesi mümkündür.
Kaynakça
https://www.fda.gov/drugs/science-and-research-drugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling
https://nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/pharmacogenomics.aspx
https://www.mdlabs.com/pharmacogenetics
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6789586/
https://www.nw-gmsa.nhs.uk/news-and-events/latest-news-blogs/what-pharmacogenetics
EKOSİSTEM
Positive growth.
Nature, in the common sense, refers to essences unchanged by man; space, the air, the river, the leaf. Art is applied to the mixture of his will with the same things, as in a house, a canal, a statue, a picture.
But his operations taken together are so insignificant, a little chipping, baking, patching, and washing, that in an impression so grand as that of the world on the human mind, they do not vary the result.
Kuşkusuz cevaplanamayan hiçbir sorumuz yok. Şimdiye kadar yaratılışın mükemmelliğine güvenmeliyiz, çünkü zihinlerimizde şeylerin düzeni ne kadar merak uyandırmış olursa olsun, şeylerin düzeninin tatmin edebileceğine inanmalıyız. Her erkeğin durumu hiyeroglif olarak ortaya koyacağı sorulara bir çözümdür.
