Karanlığın Kimyasal Sinyali: MELATONİN VE EPİFİZ BEZİ ÜZERİNE

Neredeyse en ilkel omurgasızlarda bile bazı kalıntıları olduğu anlaşılan bu anatomik yapı, canlılığa ne gibi bir katkıda bulunuyor ? 

Omurgalı canlılarda yer alan iki adet gözün ortasında, bazılarında direkt güneş ile temas eden 3. bir göz olan epifiz bezi, neden insanlarda beynin ortasında gizlenmiş halde bulunuyor?

İlk keşfedildiği yıllarda ünlü filozof Descartes’ın Kartezyen dualizm teorisini konu alan yazılarında epifiz bezinin ruh ile beden arasında bir nevi kapı olduğunu iddia ettiğini hatta epifiz bezini “Ruh Koltuğu” olarak isimlendirdiğini biliyor muydunuz ? 

Henüz, bunlarla ilgili teoriler ve hipotezlere cevap niteliğinde kesin bir bilgi yok; yine de epifiz bezi hakkında bilmeye değer çok önemli gerçekler olduğu aşikar. Bugün sizlere özellikle bunlardan bahsedeceğim.

Epifiz bezi, Latince adıyla Glandula Pinealis, çam kozası şeklini andırdığı için bu isimle anılmaktadır. İnsan beyninin tam ortasında bulunan ve içi Beyin-Omurilik Sıvısı (BOS) ile dolu olan 3. Ventrikül ile birebir komşuluk halindedir. Beynin içinde yüzdüğü bu sıvı sürekli dolaşım halindedir ve pineal bez ile BOS arasında bir bariyer bulunmamaktadır.

İnsan vücudunda böbrekten sonra en çok kanlanan 2. organ epifiz bezidir. “Pinealosit” denilen kendine özgü hücreler, astrositler ve mikroglialardan oluşmaktadır.

1958’de inek epifizinden melatoninin izole edilmesiyle fonksiyonları daha da anlaşılan bu bezin, hücrelerinin çok çalışkan olduğunu, hücrenin enerji santrali olan mitokondrilerden çok zengin olduğunu görmekteyiz.  Yapılan araştırmalar sonucu melatoninin en çok mitokondrilerde sentezlendiğini; fakat eritrosit gibi mitokondrileri olmayan hücrelerde sitoplazmada sentezlendiği anlaşılmıştır. Bu ekstrapineal hücrelerden de sentezlenen melatoninin sirkadiyen ritm üzerinde etkin bir fonksiyonu olmadığı görülmüştür . Epifiz bezinin anatomisini ve histolojisini biraz olsun gözümüzde canlandırabildiysek biraz da fonksiyonlarından bahsedelim..

Ana ve en korunmuş işlevi gece melatonin salgılamak olan 150 mg’lık bu organ, alt omurgalılarda direkt olarak fotonları algılama yetisine sahiptir; ancak insanlarda epifiz bezinde böyle ışığa duyarlı fotoreseptörler olmadığı anlaşılmıştır. Işığı fark etme ve bunu norö-endokrin dönüştürme becerisiyle kimyasal olarak iletmesi retina tarafından ışık bilgisinin alınmasıyla gerçekleşir. Böylece insan sirkadiyen ritmini, dünyanın kendi ekseni etrafındaki dönüş süresine yani 24 saate senkronize eder. Çevresel foto-periyot ipuçları ile 24 saatlik sirkadiyen ritim melatoninin kimyasal sinyal molekülü olarak doğrudan hipotalamusun suprakiazmatik nükleusunu hedef almasıyla  senkronize edilir. Melatoninin geri-bildirim bilgisi olmadan Suprakiazmatik Nükleus, doğal foto-periyodik değişiklikleri düzenli bir şekilde yorumlayamaz ve döngünün 24 saatten uzun olduğu bir iç ritim sergiler. Foto-periyodik bilgiyi uygun şekilde alamayan görme engelli bireylerde yapılan bir araştırmada bu bireylerin de sirkadiyen ritimlerini olduğunu ancak bu ritmin 24 saatten uzun olduğu saptanmıştır. Bu da melatonin salgısının gözün algıladığı ışık girdisiyle bağlantılı olduğu savını güçlendirmektedir ve kör deneklere melatonin uygulanması biyolojik ritimlerini normale yakın bir şekilde kısmen yeniden düzenler. 

Melatonin hormonu sadece  uyku ve uyanıklık sürelerini ayarlayan, diğer canlılarla dengeleyen bir hormon değildir. Bunun yanı sıra bazı erken ergenlik vakalarında epifiz bezinde kistler olduğu tespit edilmiştir. Gonadotropin(FSH-LH) denilen hormonların sentez ve işlevinde de açıkça etkili olduğu görülmektedir. Ayrıca pineal beze sahip foto-periyoda duyarlı hayvanlar için melatonin sinyali üreme faaliyetlerini doğru mevsimlerde doğum yapmalarına rehberlik edecek şekilde düzenler. Bununla birlikte epifiz bezi salgılarının manyetik alandan etkilendiğine dair bazı çalışmalar mevcuttur. Göç eden bazı omurgalı türlerin de dünyanın manyetik alanını algılayarak her sene gerçekleştirdikleri bu ritmik davranışta etkili olduğunu ve yönlerini epifizleri sayesinde bulduklarına dair araştırmalar vardır.

Epifiz bezinin normal fonksiyonun bahsettikten sonra biraz da patolojisi hakkında konuşmalıyız diye düşünüyorum. Birçok geriye dönük çalışma “Acaba bu hastalıkla epifiz arasında bir bağlantı var mı?”  sorusuna yanıt aramaya itmiştir ve görülen şu ki, obez bireylerde, şizofreni, bipolar bozukluk ve majör depresif bozukluk gibi ruhsal hastalıklara sahip bireylerde epifiz bezinin normal boyutlarına göre daha küçük olduğu saptanmıştır. Uyku ve uyanıklık dengesinin bozukluğu (yani melatonin salgısının düzenliliği ve yeterliliği) bu hastalıkların nedeni midir yoksa sonucu mudur, henüz bu konu hakkında kesin sonuçlar mevcut değil; ancak genel tabloya baktığımızda melatoninin oldukça önemli bir fonksiyonu olduğu kesindir. 

Pineal organ, tüm doku ve organlar arasında en çok kireçlenmeye uğrayan organdır. Epifiz kalsifikasyonu bu bezin melatonin sentetik kapasitesini tehlikeye atar ve çeşitli nöro-dejeneratif hastalıklarla ilişkilidir. Alzheimer ve migren gibi hastalıklarda kalsifikasyonların oldukça fazla olduğu görülmüştür. Görüntüleme tekniklerinin yıllar içinde gelişmesiyle beraber epifiz bezinde bu kalsifikasyon odaklarının sıkça olduğu fark edilmiştir. Özellikle yaşla birlikte artan bu oluşumların, bazı vakalarda fetal hayatta dahi olduğu görülmüştür ve bunun patolojik olduğu bildirilmiştir. Özellikle böbrekten sonra en çok kanlanan 2. organ olması dolayısıyla bilim adamlarının aklında acaba bu oluşumların böbrek taşlarına benzer olup olmadığı merakı uyanmıştır; ancak pineal kalsifikasyonların böbrek taşını oluşturan maddelerden  çok farklı yapıda olduğunu hatta bunların kemiği oluşturan hücrelere benzer nitelikte olduğu görülmüştür. Mevcut bilgilere dayanarak araştırmacılar bu osteosit ve osteoblast benzeri hücrelerin melatonin etkisi altında epifiz bezindeki mezenkimal kök hücrelerden farklılaşan osteosit ve osteoblastlar olduğunu tahmin etmişlerdir. İşte bu noktada epifiz bezine zarar veren birkaç durumdan bahsetmek istiyorum. Yani ne oluyor da, epifiz bezi kendisini korumak için mezenkimal kök hücrelerine farklılaşma sinyali veriyor? Bu nedenleri başlıklar halinde sıralayalım:

KRONİK VASKÜLER İNFLAMASYON:  Epifiz bezinin kan filtrasyon oranının çok yüksek olduğundan bahsetmiştik. Bu yüksek kanlanma, bezi kronik vasküler iltihaplanmaya karşı duyarlı hale getirir. Vasküler inflamasyon,  mezenkimal kök hücrelerin glanddaki göçünü ve yapışmasını harekete geçirir. Aynı zamanda pro-inflamtuar sitokinler olan TGF-BETA ve TNF-ALFA ‘nın artan seviyelerine bağlı olarak ve de özellikle IL-22’nin etkisiyle mezenkimal  kök hücrelerinin proliferasyonunu ve osteojenik farklılaşmasını uyarır.

BEYİN DOKUSU HİPOKSİSİ:  Fetal hayatta neden bir bebeğin epifiz bezinin kalsifiye olabileceğini anlamamıza yarayan bir etkendir. Hipertansiyon, uyku apnesi, felç hatta solunum bozuklukları dahil olmak üzere birçok patolojik durum beyin dokusu hipoksisine neden olabilmektedir ve hipoksik koşullar altında çeşitli sinyal yolakları (p38MAPK VE PRKD) mezenkimal kök hücrelerin osteoblast farklılaşmasını uyarır. Bu da kalsifikasyon oluşumunu açıklayan diğer bir nedendir.

KAFA İÇİ BASINÇ: Yukarıda epifiz bezinin BOS ile dolu olan 3. ventrikül ile komşu olduğundan bahsetmiştim. Bu nedenle epifiz bezi artan basınçtan son derece yüksek oranlarda etkilenir. Yüksek basınç, epifiz filtrasyon hızını engelleyebilir, kemiğin yeniden şekillenmesini ve kalsifikasyon oluşmasını tetikler.

Anlaşılan epifiz bezi sağlığının, insan hayatı başta olmak üzere tüm canlılar üzerinde optimal fizyolojik durumu korumak için önemli olduğunu görmüş bulunmaktayız. Yaşlanma ve epifiz bezi arasındaki bu güçlü ilişki, bilim adamlarını ektopik epifiz bezi transplantasyonu ile epifiz bezini gençleştirme ihtiyacına itmiştir ve epifiz bezi transplantasyonun gözün ön kamarasına yerleştirilmesi haricinde melatoninin sirkadiyen ritmi saptanmamış ve melatonin seviyesinin in-situ pineal bez kadar üretemediği görülmüştür. Tam olarak anatomik yerine yerleştirilse bile ektopik epifiz bezi naklinin kısmi de olsa re-innervasyonu ve re-vaskülarizasyonu ile canlılığını sürdürmüş olsa da melatonin salgısının asla normal bir bireydeki gibi olmadığı görülmüştür( Seviyesi düşük ve geceleri melatonin piki olmamaktadır.)

Bu sonuçlara dayanarak sağlıklı ve işlevsel bir epifiz bezini korumanın, kireçlenmesinin geciktirmenin  veya kireçlenmiş epifiz bezini canlandırmanın daha uygun bir yol olduğunu görmüş bulunmaktayız.  

Bu konuda  neler yapılabileceğini başka bir araştırmamda sizlerle paylaşmak için sabırsızlanıyorum.

Bir sonraki yazıda görüşmek üzere..

Kaynakça:

1. Berhouma M., Beyond the pineal glandassumption: A neuroanatomical appraisal of dualism in Descartes’ philosophy, Clinical neurology and neurosurgery, 115(9), 1661-1670,2003.
2. Lopez-Bunoz F., Boya J., The role of the pinealgland in cartesian psychophysiological doctrine, ActaPhysiol Pharmacol Ther Latinoam, (42)4, 205-16, 1992
3. Lopez-munoz F., Marin F., Alamo C., Thehistorical background of the pineal gland: II. From theseat of the soul to a neuroendocrine organ, Rev Neurol., 50(2), 117-25, 2010
4. Halgamuge M., Critical time delay of the pinealmelatonin rhythm in humans due to weakelectromagnetic exposure, Indian J Biochem Biophys, 50(4), 259-65, 2013
5. Lopez-munoz F., Rubio G., Alamo C., Sadness as a passion of the soul: a psychopathologicalconsideration of the Cartesian concept of melancholy,Brain Research Bulletin,85(1-2), 42-53, 2011
6. Lopez-Munoz F., Molina G.D., Rubio G., Alamo C., An historical view of the pineal gland and mental disorders, journal of clinical neuroscience,18(8), 1028-1037, 2011
7. Fındıklı E., İnci M. F., Gökçe M., Fındıklı H. A., Altun H., Karaarslan M. F., şizofrenide ve duygudurumbozukluklarında epifiz bezi hacmi, Physciatr Danub., 27(2), 153-8, 2015
8. Zhao W., Zhu D., Zhang Y., Zhang C., Wang Y., Yang Y., Bai Y., Zhu J., Yu Y., Pineal gland abnormality in majordepressive disorder, Psychiatry Res. Neuroimaging, 1016(10), 13-17,2019
9. Sapade D., Cau E., The pineal gland from development tofunction, Current Topics in Developmental Biology, 106(5), 171-215, 2013
10. Feuer G., Biochemistry of the pineal gland as an endocrineorgan, Drug Metabol. Drug Interact., 8(3-4), 203-46, 1990