MUCİZEYE YOLCULUK-1

Sevgili okur! Son yıllarda tıp dünyasında kanser tedavisi ile ilgili geçmişe kıyasla mucize olarak nitelendirebileceğimiz gelişmeler yaşandı. Hiç kuşkusuz bu mucizelerin kaynağı 2011 ve 2018 nobel tıp ödüllerine konu olan ve bundan sonra da nobel ödülü almaya devam etmesi beklenen immünoterapilerdir.

         İmmünoterapiler, immün sistemi kullanarak kanseri tedavi etme ilkesine dayanır. Tabi immünoterapileri anlayabilmek için öncelikle kısaca immün sistemimizden bahsedeceğim. Ama şunu da belirtmeliyim ki tüm yazı boyunca anlatacaklarım, daha anlaşılır olması için hep konunun basitleştirilmiş halleridir. İleri okumalar için kaynakçamdan yararlanabilirsiniz.

         İmmün sistemimizin en bilinen görevi vücudumuzu patojen mikroorganizmalara karşı korumaktır. Bunu da doğal immün sistemin bileşenleri (makrofaj, dendritik hücre, nötrofil, NK hücresi, kompleman aktivasyonu vs.) ve antijen sunumuyla aktiflenen edinsel immün sistem bileşenleri (B ve T lenfositler) sayesinde yapar (Şekil 1).

Şekil 1.

         İmmün sistemin oldukça karışık ve henüz tam olarak netliğe kavuşturulamamış edinsel yanıtının beyni T hücreleridir. Hatta daha özgün konuşmak gerekirse T helper hücreleridir. Kemik iliğinde üretildikten sonra timusta olgunlaşan ve lenf nodlarında inaktif olarak bekleyen T hücreleri kendilerine MHC’ler (Major Histokompabilite Kompleks) aracılığıyla antijen sunulunca aktifleşir. Sunulan antijen öz antijen de olabilir öz olmayan bir antijen de olabilir. Şayet öz olmayan antijen patojen değilse (ör: polen) güçlü bir immün yanıt oluşmaması gerekir. Oluşması halinde alerjik hastalıklar ortaya çıkar. Öz olmayan antijen patojen (Ör: streptokok antijeni) ise bu kez immün yanıt gelişmelidir aksi halde enfeksiyon hastalıkları ortaya çıkar. Şayet sunulan antijen öz antijense ve patojenik değilse (Ör: Pankreas beta hücrelerinde bulunan GAD65 antijeni) immün yanıt oluşmamalıdır. Oluşması halinde tip 1 DM gibi otoimmün hastalıklar ortaya çıkar. Öz olmayan antijen patojenik ise (Ör: kanser antijeni) immün yanıt gelişmelidir. Aksi halde örnek olarak kanser hastalığı gelişebilir (Şekil 2).

Şekil 2.

        Aslında buraya kadar anlattığım şeyler hep “immün sistemimiz kanser hücreleri ile de mücadele eder” cümlesine altyapı hazırlamak içindi. Bu arada küçük bir antrparantez (yanlış okumadınız antrparantez) açmak istiyorum. Bilimde bilhassa da tıpta okuduğumuz, duyduğumuz bilgileri hep nasıl, neden gibi sorularla sorgulamalıyız. Bilim de tıp da ancak bu şekilde gelişir. Ben sizin yerinize birkaç soru sorup basitçe cevaplayacağım. Kalan soruları sormak ve cevaplarını bulmak size kaldı.

         Peki nasıl oluyor da kişinin immün sistemi sağlam olmasına rağmen kanser hastalığı gelişebiliyor? Bunun birçok cevabı var ama en genel şekilde cevabı kanserin kendisini immün sistemimizden saklamasıdır. Peki kanser immün sistemden nasıl saklanıyor? Hangi mekanizmalar bunda rol oynuyor? Bu da kabaca 3 şekilde oluyor:

-İmmün sistemi kendi lehine çalıştırıyor.

-İmmün sistemin kendine ulaşmasını engelliyor.

-İmmün sistemi baskılıyor.

        Şimdi biraz daha detaya inelim. Kanser hücreleri dokuda bulunan ve immün yanıtta kilit rol oynayan makrofajları TAM’lara (Tumor associated macrophages) çeviriyor. TAM’lar bir nevi M2’ler (alternatif makrofajlar) gibi davranıp immün hücrelerin girmekte zorlanacağı bir kanser mikroçevresi oluşmasına katkıda bulunuyorlar. Bu mikroçevre hem asidik hem de hipoksik olduğu için T hücreleri burada yaşamakta zorlanıyor. Ayrıca Proinflamatuar sinyalleri keserek de tümörü immün yanıttan koruyorlar. İmmün yanıtta bir diğer kilit rol oynayan hücre ise dendritik hücrelerdir. Kanser hücreleri salgıladıkları moleküller ile dendritik hücrelerinin olgunlaşmasını engelleyerek kendisine bir edinsel immün yanıt gelişmesini önlemeye çalışıyor. Ayrıca kanser hücreleri kendisine ulaşmayı başaran T hücrelerinin PD1 (programlı ölüm 1) reseptörlerine, ürettiği PD ligandları ile bağlanarak T hücrelerini apoptoza sürüklüyor (Şekil 3). Kanser hücrelerinin immün yanıttan kaçışta kullandığı diğer mekanizmalar ise Treg (Baskılayıcı T hücre) sayısını ve antijen sunan hücrelerdeki B7 reseptör ailelerine bağlanarak antijen sunumunu önleyen CTLA-4 (Sitotoksik T Lenfositle İlişkili Antijen) reseptörlerinin sayısını artırmaktır (Şekil 4). Tabi bu yazdıklarım dışında onlarca mekanizma daha var ama meramımı anlatabildiğimi düşünerek burada kesiyorum.

Şekil 3.

Şekil 4.

        İşte şimdi asıl can alıcı noktaya geliyoruz. Yukarıda bahsettiğim mekanizmaların keşfinin ardından bu mekanizmaları by-pass ederek immün sistemimizin tekrardan kanser hücresine saldırmasını sağlayabileceğimiz anlaşıldı. Ve bunun üzerine bu mekanizmaları by-pass edici tedavi modaliteleri geliştirildi. Bunlardan 3’ü 2011 ve 2018 yıllarında nobel fizyoloji/tıp ödülüne layık görüldü. Büyük ihtimalle yeni nobel ödülleri de yolda, atın fava bekleyin 🙂       

         Bir sonraki yazımda immünoterapilerin tarihçesinden, çeşitlerinden, klinikte kullanımlarından ve gelecek hedeflerinden bahsedeceğim. Sağlıcakla ve bilimle kalın.

Kaynakça:

1. Abbas AK, Lichtman AH Shiv P. Temel İmmünoloji. Güneş Tıp Kitabevleri. 2015
2. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. The tumor microenvironment at a glance. Journal of Cell Science. 2012
3. Wang M, Zhao J, Zhang L, et al. Role of tumor microenvironment in tumorigenesis. Journal of Cancer. 2017
4. Seidel JA, Otsuka A and Kabashima K. Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations. Frontiers in Oncology. 2018
5. Linde N, Acebes MC, Sosa MS ve ark. Macrophages orchestrate breast cancer early dissemination and metastasis. Nature Communications, 2018.
6. Gardner A and Ruffell B. Dendritic Cells and Cancer Immunity. Trends Immunol. 2017