NANO TEKNOLOJİ BAKTERİ DİRENCİNİN SONU OLABİLİR Mİ
Bugünlerde çok basit hastalıklar olarak düşündüğümüz, kolay tedavi edilebilen ishal ve pnömoni gibi bakteri etkenli hastalıkların geçmişte çoğu insan için bir ölüm sebebi olduğunu biliyoruz. Bakterilerle olan bu savaşımızın öncüsünün Alexander Fleming ve onun yanlışlıkla keşfettiği penisilin olduğu genel bir düşünce olsa da anti bakteriyel materyallerin araştırılması çok daha eski tarihlere dayanır. Örneğin eski Mısırlılar enfekte olmuş yaralar için küflü ekmek kullanıyorlardı.
Modern antibiyotiğin ilk örneği ise kâşifi Paul Erhlich tarafından “kemoterapi” olarak adlandırılan, sifiliz tedavisinde kullanılmış Arsfenamin idi. “Antibiyotik” terimi ise ilk kez; yaşamı boyunca 20’den fazla antibiyotik ilaç keşfeden Selman Waksman tarafından kullanıldı.
Daha sonra keşiflerin ardı arkası kesilmedi. Farklı mekanizmalarla bakterileri etkisiz kılan onlarca antibiyotik türü geliştirildi. Bu süreçte milyonlarca kişinin hayatının kurtulduğunu söylesek sanırım abartmış olmayız. Her şey çok güzel gidiyordu. Etkisi olmasa bile viral hastalıklar için dahi bu ilaçları kullanıyorduk. Savaşın mutlak galibi olduğumuzu düşünürken bakterilerin de boş durmadığını fark ettik ve çağımızın en büyük halk sağlığı tehlikelerinden biri olan “Bakteri Direnci” ile karşılaştık.
Çark tersine döndü ve birçok hasta, dirençli bakteriler nedeniyle kaybedilmeye başlandı. Hatta Dünya Sağlık Örgütü 2013’te bu güzel dönemin sona erdiğini ve “post antibiyotik” dönemin çoktan başladığını duyurdu.
Bilim camiası ise bu soruna çareler arıyor. Gösterilen dirence karşı daha güçlü antibiyotikler üretilmesi yöntemlerden biriydi. Ancak bunlara karşı da direnç gösteren bakteriler oldu. Ayrıca spektrum genişledikçe ilacın yan etkileri de artmaya başladı ve mikrobiyotanın zarar gördüğü gözlemlendi. Ek olarak yüksek maliyetli yatırımlar olmasına rağmen sonuç alınamama ihtimali farmasötik şirketlerini cezbetmedi. Bir diğer çözüm, birlikte kullanıldığında antibiyotiklerin etkisini artıran “adjuvan” ların üretimiydi.
Bir yöntem daha var ki ayrıntılarını öğrendikçe insan kendini Jetgiller’de gibi hissediyor 😊 Evet hayatın birçok alanında etkin olarak kullanılmaya başlanan nano teknoloji ile bu defa bakterilerle olan savaşımızda karşılaşıyoruz.
Nano boyuttaki materyaller, genel olarak bakterilerin direnç mekanizmalarını kırmayı amaçlar. Bu direnç mekanizmalar kısaca;
- antibiyotiklerin bağlanarak etki gösterdiği hedef bölgelerin değiştirilmesi
- ilaç etkisini inhibe edecek madde sekresyonu
- Pompa sistemleriyle ilacın etkisini gösteremeden hücre dışına atılımı
- Biyofilm oluşumu
şeklinde özetlenebilir. Özellikle biyofilm çok güçlü bir direnç nedenidir. Bakterilerin bu yolla antibiyotiklere karşı 1000 kat daha dayanıklı hale gelebildiği biliniyor.
Adrese Teslim Antibiyotikler Nano teknoloji ile Mümkün mü?
Kuşkusuz ki direnç gelişiminin en büyük nedeni aşırı dozda ilaç kullanımıdır. İlacın vücudun her yerine dağılması yerine enfekte bölgede birikmesini sağlamak, ilacın biyo yararlanımını artırır. Yani küçük miktarla dahi büyük bir etki elde edilir. Araştırmacılar bunu nano materyaller aracılığıyla mümkün kıldı. Örneğin bir çalışmada bakterilerin kolaylıkla direnç geliştirdiği ve çokça yan etkisi bulunan bir antibiyotik olan triklosan, nano materyaller sayesinde pozitif yükle yüklendi, negatif yüklü bir hücre duvarına sahip olan bakteri ile daha kolay etkileşime girmesi sağlandı ve ilaç o bölgede daha çok birikti. Böylece aynı etki için daha küçük dozajlar yeterli oldu ve hem ilacın yan etki ihtimali hem de bakterilerin direnç geliştirme olasılığı azaltıldı.
Benzer bir yöntem mide ülserlerinin önemli bir nedeni olan Helicobacter Pylori bakterileri için kullanıldı. Antibiyotik içeren nano partiküller, H. Pylori nin bağlanabileceği antijenler içeren mide epitel hücrelerinin membranlarıyla kaplandı. İn vitro ortamda bu partiküllerin bakterilere daha çok yapıştığı ve partikül içindeki ilacın, serbest ilaca oranla çok daha etkili olduğu gözlemlendi.
Enfekte bölgenin oluşturduğu mikro çevre de antibiyotiklerin seçici iletimine yardımcı olur. Enfekte bölgede oksijen yetersizliği nedeniyle anaerobik glikoliz baskındır ve sonuç olarak bölgede pH azalır. Bu asidite pH’a duyarlı nano taşıyıcıların geliştirilmesiyle antibiyotiklerin sadece gerekli bölgelere iletilmesine yardımcı olur.
Bakteriler Artık Makrofaj İçinde Saklanamayacak
Makrofajların bakterileri yutmaktaki amacı onları sindirmek olsa da bakteriler kaçma mekanizmalarıyla bundan kurtulabilir, makrofaj içinde latent kalarak daha sonra hastalığın tekrarına yol açabilir ve makrofajların aktif hareketiyle vücudun farklı bölgelerine taşınabilir. Ayrıca antibiyotiklerin makrofajlarda kalan bakterilere ulaşması ve onları öldürmesi enfeksiyon bölgelerindekilere göre daha zordur. Bu zorluğu aşmak için makrofajları ve hücre içi patojenleri hedefleyen nano partiküller geliştirilmiştir. Partiküller içine yüklenen antibiyotik ilaç bakteriye ulaştığında bakterinin ürettiği fosfolipaz vb. enzimlerin aktivitesi sonucu nano partiküllerin yıkılmasıyla açığa çıkar ve etkisini gösterir.
Biyofilm Olsa da Kaçış Yok
Biyofilme sahip bakteriler için temelde iki strateji kullanılır. Birinde biyofilm mikro çevresinin sahip olduğu özellikler kullanılarak nano taşıyıcılar üretilebilir. Diğer strateji ise bakterisidal aktiviteyi artırmak için var olan mikro çevrenin değiştirilmesidir. Özellikle biyofilm çevresinde hakim olan hipoksinin hafifletilmesi ile seftazidim, piperasilin ve tazobaktam gibi antibiyotiklerin biyofilme karşı olan etkinliklerinin arttığı vurgulanmıştır.
İnorganik Nanomateryaller
Gümüş, altın, ZnO, MoS2, Fe3O4 ve benzeri metal partiküller genelde reaktif oksijen ürünleri üreterek; hücre duvarı yıkımı, metabolik süreçlere müdahil olma, enzim inaktivasyonu, DNA hasarı gibi pek çok mekanizmayla bakterilere zarar verebilir. Ancak bu maddeler memeli hücreleri için de toksiktirler. Bu yüzden kullanımları kısıtlıdır. Özellikle gümüş bu anlamda en çok kullanılan metaldir. Altının tek başına bakterilere etki etmediği bilinse de bazı bakterisidal ajanların altın nano partikülleri varlığında etkinliklerinin arttığı bildirilmiştir.
Nano Malzemelerin Kullanımında Kısıtlamalar
Nano ilaçların kompleks fizyolojik çevrede stabilitesini koruyabilmesine yönelik endişeler vardır. Aslında kanser tedavisi için fare modellerinde yapılan in vivo deneyler bu endişeyi güçlendiriyor. Polimerik nano antibiyotikler, Poli Etilen Glikol veya diğer moleküllerin modifikasyonu ile daha yüksek stabilite gösterebilir. Ancak lipozomlara kıyasla, bu maddelerin düşük ilaç yükleme hızları ve tartışmalı biyo uyumlulukları, klinik uygulamalarını engellemektedir.
Ayrıca nano ilaçlarla yapılmış klinik deneyler oldukça azdır. Bu nedenle uzun vadedeki akıbetleri konusunda net bir bilgi yoktur. Hücresel metabolizmayı nasıl etkilediği de aydınlatılamamış konulardandır.
Özellikle metal nano partiküller vücutta toksisite yaratabilir. En sık kullanılan gümüş partiküllerinin özellikle fibroblast ve keratinositler için toksik etkileri olduğu bildirilmiştir.
Üretim öncesi araştırma ve üretim maliyetleri de kullanımı kısıtlayan faktörlerdendir.
Tüm bunlara rağmen nano teknolojinin bakterisid etki açısından büyük bir umut vaat ettiğini unutmamak gerekir.
Son olarak; İçinde bulunduğumuz Antibiyotik Farkındalık Haftası’nda
(18 – 24 Kasım), ilaca dirençli enfeksiyonların daha fazla ortaya çıkmasını ve yayılmasını önlemek için, küresel anti mikrobiyal direnç (AMR) konusundaki farkındalığın artırılması, ayrıca genel halk, sağlık çalışanları ve politika yapıcılar arasında gerekli uygulamaların teşvik edilmesi amaçlamaktadır.
Umarız bu yazı da farkındalığın artmasına ve geleceğe daha umutla bakmamıza yardımcı olur.
Kaynakça:
S. Wang, Y. Gao, Q. Jin and J. Ji, Biomater. Sci., 2020, DOI: 10.1039/D0BM00974A .
