FARKLI DOKULARIN ANTİJENLERİYİZ : HLA DÜNYASI

• 

Kan grupları, kırmızı küreler üzerindeki antijenler ile belirlenir. Bunlara benzer şekilde akyuvarlar üzerinde de her bir insanda HLA adı verilen antijenler bulunur. Bir nevi kimlik kartımızı oluştururan HLA’ların sayısı ve çeşidi oldukça fazladır. HLA’ lar farklı kombinasyonlarda ve sayılarda bulunarak doku tipimizi oluşturur. HLA proteinleri vücudumuzdaki birçok hücrede bulunmaktadır. Bağışıklık sisteminiz bu belirteçleri hangi hücrelerin sizin vücudunuza ait olduğunu hangilerinin olmadığını ayırt etmek için kullanır. HLA’lar klinikte temel olarak transplantasyon/transfüzyon, HLA polimorfizm çeşitlerine göre hastalık yatkınlıklarının incelenmesi ve babalık testi
amacıyla kullanılmaktadır. Biz bu yazıda HLA’ları önce daha yakından tanıyacak sonra da transplantasyon/transfüzyon aşamasındaki önemini vurgulayacağız.

HLA NEDİR, NASIL KEŞFEDİLDİ ?
Bilim insanları kişiden kişiye kan transfüzyonu yapılırken bir reaksiyonun olmamasının, alıcı ve verici arasında kan grubu uygunluğunu  gerektirmesi düşüncesinden hareketle, doku ve organ transplantasyonları için de hücrelerin yüzey antijenleri bakımından uygun olması gerektiğini düşünmüşler ve bu konudaki çalışmalar sonucunda HLA sistemini keşfetmişlerdir.

1944 yılında araştırmacılar, tavşanlar üzerinde yaptıkları deneylerde, organ transplantasyonunda görülen reaksiyonların immünolojik bir temele dayalı olduğunu göstermişlerdir. Takip eden çalışmalarda, ilk kez insan lökositlerinde doku uygunluk antijenlerini göstermeyi başarmışlardır. Bazı araştırmacılar da kan transfüzyonu yapılmış kişilerin serumlarında lökositlere karşı gelişmiş antikorların Bulunduğunu kanıtlamışlar, yapılan gözlemlerle kendilerine karşı antikor gelişen antijenlerin sadece Lökositlerde değil, doku hücrelerinde de bulunduğunu göstermişlerdir.

Bu antijenler “Doku Uygunluk Antijenleri” veya “Transplantasyon Antijenleri” olarak isimlendirilmiştir. 1967’de bu antijenlerin isimlendirilmesinde görüş birliğine varılarak ilk Kez lökositlerde gösterilmiş olmalarından dolayı “İnsan Lökosit Antijenleri” anlamına gelen “HLA: Human Leukocyte Antigens” kısaltması kullanılmaya başlanmıştır. Burada HLA’ların isminden yola çıkarak sadece lökositlerde bulunduğu düşüncesinin yanlış olduğu dikkat edilmesi gereken temel noktadır.

HLA ANTİJENLERİNİN OLUŞMA MEKANİZMASI ve HLA ÇEŞİTLİLİĞİ
HLA antijenlerinin oluşması organizmada
“Majör Histokompatibilite kompleksi-Major
Histocompatibility Complex Gen Region (MHC)” adı verilen bir gen bölgesinin kontrolü altındadır. İnsanlarda bu gen bölgesi 6 numaralı kromozomun kısa kolu üzerinde yer almakta ve kromozom haritasında p21 pozisyonunda gösterilmektedir. Genellikle MHC sistemine özgü olmak üzere kromozom üzerinde bulunan genleri ifade etmek için haplotip terimi kullanılmaktadır. Haplotip terimi, bir kromozom üzerinde çok yakın bağlantı gösteren ve dolayısıyla bir birim halinde kalıtılan Bir gen grubuna verilen addır.
HLA genleri kodominanttır, hem anne hem de baba 2 haplotip taşır ve bunlardan herhangi birini çocuklarına verebilir. Haplotiplerin kalıtımı Mendel yasalarına göredir. HLA genleri polimorfik olup haplotip olasılığı yüksektir.

MHC gen bölgesinin her lokusunda her biri farklı HLA antijenlerinden sorumlu allel genler bulunur. HLA allelleri ve ürünleri HLA antijeni olarak ifade edilirler. HLA antijenleri mobildirler. Hücre yüzeyinden kopup yeniden sentezlenebilirler. MHC gen bölgesi 3 ana gruba ayrılmaktadır:
•MHC Sınıf-I (HLA-A, -B, -C,-E, -F, -G),
•MHC Sınıf-II (HLA-DR, -DP, -DQ, -DO, -DN)
•MHC Sınıf-III (C2, C4A, C4B, PF, TNF-α,β) antijenleri yer almaktadır.

HLA-A,-B,-C; klasik Sınıf-I antijenleridir, hemen her dokuda eksprese olurlar, fonksiyonları daha bilinmektedir.
HLA-E,-F,-G non-klasik Sınıf-I antijenleridir, daha az sayıda dokuda eksprese olurlar.
HLA-G’nin sadece plasental dokuda eksprese olduğu ve fonksiyonunun fetüsün canlılığı ile ilgili olduğu sanılmaktadır.
MHC Sınıf-II antijenlerinden HLA-DR,-DP ve DQ klasik Sınıf-II antijenleridir. Daha fazla dokuda eksprese olup, fonksiyonları hakkında daha fazla bilgi mevcuttur.

TRANSPLANTASYON/TRANSFÜZYONDA HLA’LARIN ÖNEMİ

Doğru bilinen yanlışlardan biri de organ nakillerinde doku uyumunun zorunlu olduğu düşüncesidir. Sanıldığının aksine doku uyumu tercih edilmekle birlikte, organ naklinde şart değildir. Doku uyumundan daha çok, doku uyumsuzluğunun olup olmadığı incelenmekte ve transplantasyon vakalarında bu konu ele alınmaktadır.
Transplantasyonda HLA -A,-B,-DR antijenlerindeki uyumun önemini kanıtlayan pek çok çalışma vardır. HLA -C ve HLA-DQ için de benzer yayınlar bulunsa da bu iki grubun sırası ile -B ve -DR antijenleri ile gösterdikleri birliktelikler (linkeage disequlibrium) objektif bir değerlendirmeyi güçleştirmektedir. Böbrek nakillerinde graft yaşamında HLA-DR uyumunun HLA -B ve -A uyumundan daha belirleyici olduğu, Pankreas nakillerinde de HLA-DR uyumunun ön planda olduğu görülürken; karaciğer nakillerinde HLA uyumunun önemi hakkında farklı görüşler vardır. HLA uyumunun graft yaşamını kısaltabildiği, etkisinin olmadığı, HLA-A
ve -B uyumunun olumlu etkileri varken HLA-DR uyumunun etkisi olmadığı yönünde yayınlar vardır. Kalp nakillerinde de uyumsuz antijen sayısı azaldıkça graft ömrünün uzadığına dair çalışmalar bulunmakta olup HLA-DR nin daha önemli olabileceği vurgulanmaktadır. Kornea nakillerinde HL-A, -B uyumu önemli bulunurken HLA-DR hakkında farklı görüşler vardır.

Hematopoetik kök hücre nakillerinde ise tek haplotip uyumu ile (haploidentik) nakil uygulamaları başlamış olsa bile halen hedeflenen tam uyum gösteren bir vericinin kullanılmasıdır.

Kemik iliği nakillerinde ise alıcı ve verici arasındaki doku uyumu çok mühimdir. HLA antijenleri alıcı ve verici arasındaki uyumluluğuna (8/8 veya 10/10: tam uyum; 7/8 veya 9/10: iyi uyum; 5/10-8/10: haploidantik; kordon kanları için 4-6/6 uyum yeterlidir) göre değerlendirilerek nakil sürecinde ilerleme katedilir.

HLA dünyası tam olarak aydınlatılamamış olup bu konuda çalışmalar sürmektedir. Doku antijenlerini tam olarak kavradığımızda organ nakilleri üzerindeki etkilerini daha detaylı bir şekilde gözlemleyebileceğiz.

Kaynakça:

• Kılıçturgay K. Majör histokompatibilite kompleksi. İmmünolojiye Giriş. 3. Baskı. İstanbul: Güneş ve Nobel Tıp Yayınevi; 1994. p.33-40.
• Schwartz BD. The human major histocompatibility HLA complex. In: Stites DP, Stobo JD, Wells JV, eds. Basic and Clinical Immunology. 6th ed. California: Appleton and Lange; 1987. p.50-64.
• Kuby J. Major histocompatibility complex.Immunology 3th ed. New York: Van Hoffman Press; 1997. p.223-48.
  
• Oğuz FS, Çarin M. MHC genlerinin organizasyonu. Send-om 1999;11:126-7.
• Bodmer WF, Albert ED, Bodmer JG. Nomenclature for factors of HLA system. Tissue Antigens 1984;24:73-80.
• Bodmer JG, Marsh SG, Albert ED, et al. Nomenclature for factors of the HLA, system, 1998. Tissue Antigens 1999;53(4 Pt 2):407-6.
• Albert ED, Bodmer WF, Bontrop RE, et al. Nomenclature for factors of the HLA system. Tissue Antigens 2002;60:407-64.
• Gülmezoğlu E, Ergüven S. Doku uygunluk antijenleri. İmmünoloji. Ankara: Hacettepe-Taş Kitapçılık; 1994. p.29-40.
  Başaran N. Tıbbi Genetik. 6. Baskı. Eskişehir: Bilim Teknik Kitabevi; 1996. p.320-52.
• Dick HM. HLA and disease. Br Med Bull 1978;34:271-4.
• Hill AV. The immunogenetics of human infectious diseases. Annu Rev Immunol 1998;16:593-617.
• Zavaglia C, Bortolon C, Ferrioli G, et al. HLA typing in chronic type B, D and C hepatitis. J Hepatol 1996;24