NOBEL 2005: HELİCOBACTER PYLORİ’NİN İLHAM VEREN KEŞİF HİKAYESİ
Öncelikle Helicobakter Pylori’yi Tanıyalım
Helicobakter pylori gram (-), üreaz ve katalaz(+), hareketli,spiral şeklinde,tek flagel ile hareketli bir bakteridir. Sadece gastrik tip epitelde kolonize olma özelliğine sahip olan h. Pylori (Dental plakta izole edilmiştir, fakat oral kavitede ve dental plakta varlığı kesin olarak tespit edilememiştir.(1)) kronik gastrite, gastroduodenal ülsere, günümüzde halen kanser ölümlerinin en sık nedenlerinden biri olan gastrikadenokarsinomuna ve mukozayla ilişkili lenfoid doku (MALT) lenfomasına neden olan bir bakteri olarak değerlendirilmektedir. Mide kanserinin prekürsör lezyonu olan kronik atrofik gastritin nedeni olarak da H. pylori sorumlu tutulmaktadır. H. Pylori peptik ülserin etyolojisinde oldukça önemli bir yere sahiptir. Enfeksiyon insidasyonunun gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelere göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Sadece insanlarda ve bazı maymunlarda varlığı gösterilmiştir. Fekal oral yol ile bulaş gösterir. Dünya nüfusunun yarısından fazlasının bu bakteri ile enfekte olduğu düşünülmektedir.
Enfeksiyonun patogenez ve patofizyolojisi(2)
Yukarıda belirttiğimiz gibi H.pylori hareketli bir organizmadır ve mukus tabakasının altında epiteliyal yüzeye yakın olarak yaşar. Buradaki yüzey pH’sı nötrale yakındır ve asit, mikroorganizma tarafından üretilen üreaz ile tamponlanır. Üreden amonyak üretilir ve bu da mikroorganizma etrafındaki pH’yı arttırır.
Mikroorganizma non invaziv olsa da yüzey epiteli altında lokal inflamatuvar cevapla sitokin salınımını uyararak kronik gastrit gelişimini stimüle eder. H.pilori gastrik tip epitelde ve duodenumda ise gastriik metaplazi gösteren bölümlerde kolonize olur. Antruma yerleşir ve antral somatostatin salınımını azaltır.
G hücrelerden gastrin salınımını arttırır. Sonuç olarak parietal hücrelerden asit salınımı artar ve duodenal mukoza hasarı gelişir. Eğer bu devam ederse duodenumda gastrik metaplazi olur ve H. pylori burada kolonize olabilir. H.pylori nonimmün kronik gastritlerin ve duodenal ülserin en önemli sebebidir. Daha fazla hasara ve duodenal ülser gelişimine yol açar. H. Pylori’nin gastrik ülserde yeri tam olarak bilinmese de gastrik mukoza direncini azaltarak asit ve pepsine maruziyeti arttırdığı düşünülmektedir.
Tanı yöntemleri nelerdir?
Tanı yöntemleri bölgeden bölgeye ve ulaşılabilirlik/maliyet açısından farklılık göstermekle beraber invaziv ve invaziv olmayan yöntemler olarak ikiye ayrılır. İnvaziv yöntemler endoskopi gerektirir.
Tedavi prensipleri nelerdir?
H. pylori eradikasyon tedavisi almaya uygun görülen kişilere yaşadıkları toplum da göz önünde bulundurularak tedavi planlanır çünkü H.pylori antibiyotik direnci geliştirmektedir. Kombine antibiyotik tedavisi gerektirir.
1. Basamak tedavi (üçlü tedavi) : hastaya PPI+ KLARİTROMİSİN + AMOKSİSİLİN(VEYA METRANİDAZOL) 7-10-14 gün süreyle uygulanır. Tedavi protokolleri, kullanım dozajı ve süresi her yerde farklılık gösterdiği için net bir başarı oranı elde edilememiştir. metranidazol ve kloritromisine direnç gelişen toplumlarda tedavi başarı oranı %80’nin altına düştüğünden dörtlü tedavi önerilir. Klaritromisin direncinin %15-20’nin, Metronidazol direncinin de %40’ın altında olduğu toplumlarda ilk seçenek olarak kullanılması önerilir.
2. basamak tedavi(dörtlü tedavi): PPI+Bizmut+ 2 Antibiyotik şeklindedir.
Yukarıda küçük bir çabayla genel bilgilerine kolayca erişebildiğim H.Pylori hakkında oldukça fazla bilgiye sahip olsak da bundan 35 sene önceye kadar elimizdeki bilgiler oldukça kısıtlıydı. Mide sıvısından yapılan araştırmalar organizmanın varlığını gösterse de peptik ülser ve gastrit ile ilişkilendirilememişti. Ayrıca uygulanan penisilin veyahut antibiyotik tedavileri ile mide ağrısının geçtiği görülse de etken bulunmadığı için kesin bir sonuca ulaşılamadı. Bir süre mide rahatsızlıklarının artan asitten kaynaklandığı düşünüldüve bu kanıyı yıkmaak oldukça zordu. Yapılan araştırmalar aslında bir yapbozun birbiriyle ilişkili olmayan parçalarını sırayla çerçeveye yerleştiriyordu. Tedavi yöntemleri deneniyordu ve antibiyotikle olumlu sonuçlar veren vakalar vardı, midede organizmanın varlığı gösteriliyordu fakat bağlantı kurulamıyordu. Bu yüzden Marshall ve Warren H. pylori ve PÜ arasındaki ilgiyi ortaya koymak için ilk çalışmalarına başladılar. H.pylori kültürü elde ederek işe başladılar ve bu bakterinin bir camplyobakter türü olmadığını ortaya koydular. Ayrıca Avustralya dışında bulunan vakalardan H. Pylori izole etmeye başladılar. Aynı zamanda araştırmalarını yayınlıyorlar fakat hepsi beğenilmiyordu. Marshall ve Goodwin domuzları H. pylori ile enfekte ederek peptik ülser oluşumunu göstermeye çalıştılar. Deney başarısızlıkla sonuçlandı. Daha sonra Marshall kasıtlı olarak kendini H. Pylori ile enfekte etti. Bundan sonraki kısmı Paul C. Adams’ın kendisiyle yaptığı röportajdan direkt aktaracağım:
‘’PA: H pylori yediğiniz meşhur hikayenin detaylarını bize hatırlatabilir misiniz? Tıp tarihinde Marie Curie’nin yaptığı gibi kendini denek olarak kullanma mirası mı meydana geldi?
BM: Ünlü kişisel deneyimlerden haberdardım , çünkü John Hunter’ın bel soğukluğu ve sifilizi kendi kendine bulaştırmasının tarihini okudum (yıllar sonra ölümüne neden olmuş olabilir). Bununla birlikte, iki yıldır şüphecilerle tartışıyordum ve H pilori’nin bir patojen olduğunu kanıtlayacak bir hayvan modelim yoktu.
Eğer haklıysam, o zaman herkes enfeksiyona yatkındı ve yıllar sonra gastrit ve ülser geçirebilirdi. Bu yüzden asemptomatik bir enfeksiyon geliştirmeyi umuyordum. Deney, dispepsi hastalarının kültürü ile planlandı ve kültürün metronidazole duyarlı olduğunu teyit etti. Daha sonra, H pylori negatif olduğumu doğrulamak için Temmuz 1984’ün başlarında endoskopi yapıldı.
Üç hafta sonra, organizmanın iki kültür tabakasını içeren süspansiyonu içtim. İnsanların bu kadar ilgileneceğini bilseydim, fotoğraf çekerdim! Beş gün sonra, akşam yemeğinden sonra şişkinlik ve dolgunluk yaşamaya başladım ve iştahım azaldı. Nefesim kötüydü ve her sabah saat 06: 00’da asitsiz temiz sulu sıvı kustum. Daha sonra, takip endoskopisinde polimorfonükleer infiltrat ve epitel hasarı ile şiddetli aktif gastrit saptandı. Açıkçası, H pylori normal insanlar için bir patojendi. Sadece ülser enfeksiyon oluşumu için zemin hazırlamaz. Asemptomatik H. Pylori olan kişiler “taşıyıcı” idi ve çoğu insanda bakteri sebepli ülser yoktu. Gastrit izah edildi.
14 gün sonra endoskopiyi tekrarladım ve sonuçlar bilinmeden önce antibiyotik almaya başladım (karımın emriyle!). [Nobel konuşmasında 10 gün sonra alınan ilk biyopsi de h.pylori görüldüğünü ancak daha sonra yapılan biyopsilerde görülmediğini açıklamıştır. Bu sonuç ile kendi kendine tedavi olduğu düşünülmüştür]. Ancak bu biyopside H pylori görülmedi, bu yüzden zaten kendiliğinden bir tedavim olmuş olabilir. Robin Warren, bakterilerin hala gizlendiğine ve kültürde tespit edileceğine inanıyordu, ama o zamana kadar tedavi oldum. Bildiri üçüncü şahıs olarak yayınlandı, ancak yavaş yavaş “erkek gönüllünün” benim olduğumu öğrenildi.’’
İşte bu şekilde B. Marshall ve Robin Warren etken ve hastalık arasındaki ilişkiyi H. Pylorinin en yaygın olduğu konak yani insanda göstermiş oldu. 200 yılda olmuş değiştirilmesi çok zor olan kanıları yıkarak midede bakteri varlığını kanıtladılar. Ayrıca ilerleyen araştırmalarda Barry Marshall hızlı üreaz testi (CLO test)’ni bularak Helicobacter pylori için üretilmiş ilk ticari tanı testini buldu. Kimileri için bir çılgınlık olarak adlandırılabilecek bu deney H. Pylori araştırmaları için büyük bir öncü, benim için ise hep saygıyla anacağım ve bilim insanlarına duyduğum sonsuz saygının bir sebebidir. 1984 yılında gerçekleşen bu deneyden sonra Ulusal Sağlık Enstitüsü (ABD) tarafından düzenlenen bir konferansta H. Pylori’nin peptik ülsere neden olduğu genel kabul gördü ve Parsonnet ve ark. H. pylori ve GİS lenfoması arasındaki ilişkiyi tanımladılar. Bu hastalığın (MALT lenfoma) Helicobacter eradikasyonu ile tedavi edilebileceğini de gösterdiler (1994). 1990 yılında ise yukarıda bahsettiğim 3’lü kombine antibiyotik tedavisi 1. Basamak tedaviyi oluşurdu. Toplumun nereyse yarısından fazlasını enfekte etmiş olduğu düşünülen ve doğru tedavilerle oldukça başarılı bir biçimde tedavi edebildiğimiz H. Pylori enfeksiyonu 16. Yüzyıldan beri bu şekilde aydınlatılmış oldu. 2005 yılında araştırmacılarına Nobel ödülü kazandıran bu deney umarım siz değerli arkadaşlarım için bir bilim insanının misyonunu anlayabilmek için örnek olur, umarım benim hissettiğim heyecanı sizler de hissetmişsinizdir.
Barry J. Marshall’ın Nobel konuşmasının tamamına bu adresten ulaşabilirsiniz;
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2005/marshall/lecture/
Yazılı metin için;
https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/marshall-lecture.pdf
Barry J. Marshall’ın deneyle ilgili soruları cevapladığı röportaja bu adresten ulaşabilirsiniz;
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2661189/
Kaynakça
- Doç. Dr. Gökçe MERAL, Dt. Bahadır KAN, Prof. Dr. Ferda TAŞAR, Stj. Dt. Sinem AKİPEK, Oral Kavitede Helikobakter Pilori Varlığının Araştırılması: Olası Gastrointestinal Sistem Hastalıkları ve Ağız Sağlığı İlişkisinin Saptanması (Pilot Çalışma), Hacettepe Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi Cilt: 33, Sayı: 4, Sayfa: 2-10, 2009
- TUSMER, İç Hastalıkları (2017)
- https://docplayer.biz.tr/34582096-Helicobacter-pylori-mikrobiyoloji.html
- http://clinchem.aaccjnls.org/content/clinchem/suppl/2016/06/02/clinchem.2012.201475.DC3/16_2014_QA_April_2014.pdf
- M. Hamidullah Uyanık, Osman Aktaş, Helicobacter Pylori’nin Mikrobiyolojik Tanısı, The Eurasian Journal of Medicine, EAJM: 39, Aralık 2007
- BARRY J. MARSHALL J. ROBIN WARREN, UNIDENTIFIED CURVED BACILLI IN THE STOMACH OF PATIENTS WITH GASTRITIS AND PEPTIC ULCERATION, THE LANCET JUNE, 1984
- Ali ÖZDEN, Hp’nin 30. Yılı (1983-2013) Helicobacter pylori Eradikasyonunda Proton Pompa İnhibitörlerinin Yarattığı Mucize!!, güncel gastroenteroloji HAZİRAN 2013
- Barry Marshall MD, Paul C Adams MD. Helicobacter pylori: A Nobel pursuit?, Can J Gastroenterol Vol 22 No 11 November 2008
- Barry J. Marshall, HELICOBACTER CONNECTIONS, Nobel Lecture, December 8, 2005
