Prenatal Tarama Testi: NIPT

1997 yılında Lo ve arkadaşlarının cff-DNA keşfi ile genetik bozuklukların prenatal tespitinde büyük bir adım atıldı. Böylece Non İnvaziv Prenatal Testler gündeme geldi. Şu anda birçok avantaj nedeniyle çok kolay bir şekilde benimsenmiş NIPT, klinik uygulamada büyük bir yer edinirken anne adayları tarafından çok tercih edilmektedir. 2011 yılından beri NIPT ticari olarak kullanılıyor ve kullanımı gittikçe yaygınlaşıyor.  Peki bu test neden birden bu kadar çok kullanılmaya başlandı? Testin adından da anlaşıldığı gibi bu test invaziv işlem gerektirmeyen, anne ve bebek için herhangi bir risk içermeden yapılan, yüksek özgünlüğü ve hassaslığı olan bir testtir.

 Cff-DNA’nın keşfi gebe bir kadının kanında Y kromozomuna ait DNA parçalarının bulunması ile gerçekleşmiştir. Böylece cff-DNA prenatal dönemde kromozomal anomalilerin tespitinde kullanılmaya başlandı.

     Kısaca NIPT olarak ifade ettiğimiz bu test, plasentadaki trofoblastların apoptozu sırasında ortaya çıkan DNA’nın maternal dolaşımdaki tespitine dayanır.  NIPT, fetal kromozomal anöploidilerin tespitinde (T21, T13, T18 monozomi X anomalilerinde), cinsiyetin belirlenmesinde, Rh uyumsuzluğunda (gereksiz profilaktik tedaviden kaçınmak için), babalık tespitinde kullanılır. Cff-DNA 5. ve 7. haftalar arasında maternal kanda bulunmaya başlasa da 11.-13. Haftalar arasında maternal plazmadaki konsantrasyonu 7,8-13,0 olarak belirlenmiştir. Bu 10. haftadan sonra NIPT testinin uygulanabileceği anlamına gelirken 24 saatte bozulması büyük bir kısıtlama haline gelmektedir. Aynı zamanda gestasyonel hafta arttıkça maternal plazmadaki fetal franksiyon da artmaktadır.

      Cff-DNA’nın plasental kökenli olması ve maternal plazmada bulunması mevcut prenatal tarama testlerine göre daha fazla avantaja sahip olmasını sağlıyor. NIPT’nın avantajlarından biri ise diğer testler gibi belirli bir süre içinde yapılması gerekmemektedir.

   Yapılan birçok araştırma tarafında NIPT’nın Down sendromu, Trizomi 18, Trizomi 13 ve cinsiyet kromozom anöploidileri için algılama oranları sırasıyla %99 %96 ve %92 olarak belirlenmiştir.

      NHC (National Health Service) mikrodelesyonlar ve sex kromozom anormallikleri için NIPT’yi kullanmamızı önermemektedir. Ayrıca NIPT hem yüksek hem de düşük riskteki gebelerdeki anöploidi tespiti için çok duyarlı olduğu gösterilmiştir. ACOG (Amerikan Jinekoloji ve Obstetrik Derneği) önergeleri ise şu anda çoğul gebelikler için NIPT’yi önermemektedir. Çoğul gebeliklerde anöploidiler her bir fetal kesenin amniyosentezi ile tespit edilmektedir. Ayrıca 2014 yılı itibariyle, 1p, 5p, 15q, 22q,11q, 8q ve 4p.40,41 kromozomlarındaki anormalliklerin tespiti için testler ticari olarak mevcuttur. Ancak bu testler özgüllüğü ve hassasiyeti henüz onaylanmamıştır. Alt kromozomal kopya sayısının tespiti (örneğin, mikrodelesyonlar ve mikro bozulmalar) için cff-DNA kullanma yaklaşımı, gerekliliği açısından sınırlıdır. Petersen ve diğ. tahmini düşük pozitif öngörü değerleri (%0-21) ve daha yüksek yanlış pozitif oranları yüzünden şeçilen mikrodelesyon sendromları (Cri du chat (5p sendromu), Prader-Willi (Angelman sendromu),22q11del (DiGeorge sendromu ve 1p36 delesyon sendromu), ortak anoploidler ile karşılaştırıldığında önde gelen düşük prevalans göz önüne alındığında klinik doğrulama çalışmaları düşük riskli hastalar için değeri gösterinceye kadar genel popülasyonda kullanılmamalıdır. Cff-DNA testinin Down sendromu için daha iyi performans gösterdiği, ancak preeklampsi, fetal büyüme kısıtlaması olan diğer gebeliklerde sıralı taramanın daha iyi olduğu gösterilmiştir.

Amerikan Kadın Doğum ve Jinekologlar Koleji’nde rutin olarak cff-DNA taraması önerilmemektedir. Çünkü, NIPT, serum testlerinden daha yüksek hassasiyete sahip olsa da bir tanı testi değildir ve pozitif çıkan bir NIPT sonucu mutlaka invaziv test ile onaylanmalıdır. NIPT ve geleneksel invaziv testler arasındaki uyumluluk örnekleri yüksek olsa da birkaç yanlış pozitif veya uyumsuz vaka bildirilmiştir. Bu vakalar ağırlıklı olarak sınırlı plasental mozaikçilikten (CPM) kaynaklanmaktadır. CPM, T18 ve T13’te özel bir önem taşımaktadır.  Diğer tutarsızlık nedenleri arasında düşük fetal fraksiyon kaynaklı yanlış negatifler de bulunur. Bu yüzden sadece yüksek riskli olarak tanımlanmış kadınlarda kullanılması önerilmektedir. Ve ACOG bu yüksek riski kadınları tanımlamak için bazı maddeler hazırlamıştır bunlar; anne yaşı 35 veya daha üstü olması, fetal ultranosografi tarafından anöploidi için yüksek risk bulunması, annenin daha önce trizomi öyküsüne sahip çocuğu olması, birinci trimesterde yapılan sıralı-bağımlı veya dörtlü testlerin sonuçların pozitif olması.

   Elde edilen verilere göre NIPT’nin tanıtılması invaziv prenatal tanı prosedürlerinin sayısının ve bu prosedürlere bağlı işlem hasarının ve fetal kaybının azalmasını sağladı, ancak bazı klinisyenlere göre bu azalma olumsuz sonuçlar doğurdu. Bu klinisyenlerden biri olan Beaudet’nin öne sürdüğüne göre invaziv testlerin azalması daha az sayıda delesyon sendromu vakasının saptanmasına bu da engelli bebeklerin doğum sayısının artmasına neden oldu. Ayrıca yetersiz uygulama aynı zamanda invazif işlemin kalitesini etkiyor ve böylece fetal kayıp ve enfeksiyon oranlarında da yükselme meydana geliyor. Bu sonuça nasıl elde ettiklerine gelirsek 2000-2014 yılları arasındaki invaziv işlemlerde bebek düşme olasılığı ile 2000-2017 arasındaki olasılığı ölçmüşler ve 2000-2014 olasılığı düşük çıkmıştır.  Yani demişler ki NIPT kullanımı, invaziv işlemelerinin sayısını azaltmasının yanı sıra aynı zamanda tecrübe gerektiren bu işlemelerin kalitesini de azaltıyor. Bu eğilim devam ederse, yetenekli klinisyenlerin eğitimi ve bunun sürdürülmesi gelecekteki doğum öncesi bakım için de bir çelişkidir. Ayrıca özel sektörde NIPT’nin düşük riskli kadınlara ve ilk seçenek olarak önerilmesi vardır. Hastalar için maddi olmayan faydalar ve daha erken ve daha güçlü sonuçlar, NIPT’nın evrensel kullanımını daha da arttırmaktadır. Şu anda NIPT’nın fetal cinsiyetinin belirlenmesinde kullanımı etik sebeplerden dolayı yasal değildir. NIPT’nın bu yönünün fetal cinsiyete bağlı kürtaj işlemlerinin sayısını arttıracağı düşünülmektedir.

   NIPT bir gün tamamen geleneksel taramanın yerini alacaktır ama tanı yöntemi olarak değil. NIPT için 3 tane uygulama şekli belirtilmiştir.

1. Tarama ve invaziv testleri arasında ortak bir yol
2. İnvaziv test için yedek olarak
3. İlk adım olarak

     Prenatal tarama için cff-DNA, geleneksel tarama ile karşılaştırıldığında çok daha pahalıdır. Hollanda’da bu test standart bir prösedür halinde iken, Kanada’nın birkaç eyaletinde bu test hastalara ücretsiz sağlanmaktadır. Bizim ülkemizde ise bu test SGK tarafından karşılanmamakta ve özel sektörde mevcuttur. Özel sektörde ise fiyatlar 2500-3300 ₺ arasında değişmektedir.

Kaynakça:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31214330
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=S.+Drury+and+NIPT
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25653560
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25289665
5. https://pdfs.semanticscholar.org/d0ec/6a1cd319cc2f395d4d4432b4ac171009822d.pdf

Not: Bu yazıda yer alan resim ve tablo https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31214330 adresinde yer alan makaleden alınmıştır.