Yeni Bir Tip İmmünite: Enfeksiyonlarla Savaşmada Nöronların Etkisi

Kendinizi çimdikleyin. Eğer ağrı hissediyorsanız bu, derinizdeki özelleşmiş sinir sonlanmaları sayesinde oluyor. Şaşırtıcı bir keşifte, Pittsburgh Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar, ağrı algılayıcı sinirlerin cilt enfeksiyonlarıyla savaşmaya ve enfeksiyonların yayılmasının önlenmesine yardımcı olduğunu, adeta bir bağışıklık sistemi gibi davrandığını gösterdi. Farelerde yapılan çalışmalara dayanarak elde edilen bulgular, 26 Temmuz’da Cell dergisinde yayınlandı.

Pitt’s School of Medicine’da dermatoloji ve immünoloji profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı olan Daniel Kaplan, M.D., Ph.D. şöyle diyor; “Ağrı algılayıcı sinirler patojenleri algılayabilir ve ilk defa, bu sinirlerin bir immün yanıtı ve enfeksiyona bitişik bölgelerdeki koruyucu immüniteyi aktive ettiklerini gösterdik.” “Bu, bağışıklık ve sinir sistemlerinin konak savunması için sinerjistik olarak çalıştığını göstermektedir. Bulgularımız ayrıca sedef hastalığı gibi otoimmün cilt hastalıkları için daha spesifik tedavilerin geliştirilmesinde önemli etkilere sahip olabilir.”

Peki bütün bunları yapan sinir sisteminde ağrı nasıl iletiliyor? Ağrının fizyolojisi nedir?

Ağrının Fizyolojisi

Ağrı, dokular zarar gördüğünde ortaya çıkar ve bireyin ağrı uyarısını gidermek için harekete geçmesine neden olur. İschium (kalça kemiğinin bir kısmı) üzerinde uzun süre oturmak gibi basit aktiviteler bile vücudun ağırlığının sıkıştırdığı cilde kan akışının bozulması sebebiyle doku tahribatına neden olabilir. İskemi sonucu ağrılı hale gelen cilt, kişinin bilinçsiz olarak ağırlığının yerini değiştirmesine yol açar.

Ağrılar iki ana tipte sınıflandırılmıştır: hızlı – keskin ağrı ve yavaş – kronik ağrı. Ağrılı uyaran uygulandıktan yaklaşık 0,1 saniye sonra hızlı ağrı hissedilir, oysa yavaş ağrı sadece 1 saniye veya daha sonrasında başlar ve önündeki birkaç saniye, hatta bazen birkaç dakika boyunca kademeli olarak artar. Hızlı ağrı; cilde iğne batırıldığında, cilt bıçak ile kesildiğinde, yakıldığında veya elektrik şokuna maruz bırakıldığında hissedilir. Yavaş ağrı ise genel olarak doku hasarı ile ilişkilendirilir. Uzamış, dayanılmaz ağrıların kaynağını oluşturur. Hızlı ağrıdan farkı, deride oluşmasının yanı sıra hemen hemen tüm derin doku ve organlarda da oluşabilmesidir.

Derideki ve diğer organlardaki tüm ağrı reseptörleri serbest sinir uçlarından oluşur. Ağrı; mekanik, termal ve kimyasal uyarılarla oluşturulabilir. Oluşan ağrı merkezi sinir sistemine iki farklı yolla iletilir – hızlı ağrı yolu ve yavaş ağrı yolu ile.

Hızlı ağrı sinyalleri spinal korda periferal sinirlerdeki Aδ lifleri ile 6-30 m/s hızla iletilmektedir. Yavaş ağrı sinyalleri ise C lifleriyle 0,5-2 m/s hızla iletilmektedir. Sinir iletiminde iki yolun olması sebebiyle ağrılı uyaranlar genellikle “çift” ağrı hissi verir: Önce Aδ lifleri ile hızlı ağrı iletilir, arkasından da C lifleriyle yavaş ağrı gelir. Hızlı yol sayesinde ağrılı uyarandan en kısa zamanda uzaklaşabiliriz ve daha fazla hasar almamız önlenir. Yavaş yol sayesinde de maruz kaldığımız travmanın boyutu hakkında bir fikir edinebiliriz.

Hızlı ve yavaş ağrı sinyallerinin omurilikten geçerek beyne iletilme yolakları
Kaynak: Guyton and Hall Texbook of Medical Physiology 13th ed. page 623
Ağrı sinyallerinin beyin sapı, talamus ve serebral kortekse hızlı ve yavaş ağrı yolakları ile iletilmesi
Kaynak: Guyton and Hall Texbook of Medical Physiology 13th ed. page 623

Sinir sistemimizin bağışıklık sistemimizle bazı benzerlikleri vardır. Bunlar;

  • Tehlikeye yönelik çeşitli temel ve koordine cevapları vermeleri
  • Vücudun uzak kısımlarını bağlamaları ve buralara bilgi taşımaları
  • Nörotransmiterler ve nöropeptitler gibi küçük moleküllerden büyüme faktörleri gibi büyük proteinlere kadar bir dizi kimyasal sinyal molekülünü kullanmaları
  • Bilgi aktarımını kolaylaştıran özelleşmiş membranlar oluşturmaları (sinaps/reseptör)
  • Eşik değere sahip olmaları ve basamaklı yanıtlar göstermeleri
  • Hafızaya sahip olmaları (Yanıt kinetikleri farklı büyüklük derecelerindedir.)

Bu çalışmada araştırmacılar; sinir sistemi ile bağışıklık sistemimizin, benzerliklerine kıyasla adeta koordine bir şekilde çalışabildiğini, yeni bir bağışıklık tipi oluşturduklarını keşfettiler. Gelin, bu keşfi daha yakından inceleyelim;

On yıl öncesine kadar, acının vücudunuzun size belirli bir uyarıcıdan uzak durmanızı ya da yaralanma gibi fonksiyon bozukluklarını işaret etmesi için gelişen bir yol olduğu düşünülüyordu. Ancak yakın zamanda araştırmacılar, bazı patojenlere karşı bağışıklıkta önemli bir rol oynayabileceğini gösterdi.

Çalışmada Kaplan ve Kaplan Lab’da Ph.D. öğrencisi olan Jonathan Cohen, M.D.; Pitt nörobiyoloji profesörleri ve ağrı uzmanları olan Kathy Albers, Ph.D. ve Brian Davis, Ph.D. ile derideki ağrı algılayıcı nöronların yakılan bir mavi ışıkla aktive olabileceği bir optogenetik fare modeli geliştirmek için işbirliği yaptı.

İlk önce; bu nöronların, aktivasyonları sonucu alana farklı çeşitlerde immün hücrelerin toplanmasını sağlayan CGRP denilen küçük bir proteini salgıladıklarını gösterdiler. Bu, cilt patojenlerini kendi başlarına tespit eden nöronların bunu nöbetçi bağışıklık hücrelerinden önce yapıp bir bağışıklık tepkisi başlattıklarını göstermiştir.

Optogenetik aktivasyonla uyarılan deride Tip-17 immün konak savunması bazında CGRP salınımı olur ve Trpv1+ nöronunun aksonlarında düz ve zıt seyirli aksiyon potansiyeli iletimi sonucunda komşu alanda da Tip-17 immün konak savunması gerçekleşir.
Kaynak: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.022

Sonrasında aynı modelde fareleri kandidiyazis (pamukçuk) yapan mantar olan Candida albicans ve belli koşullarda ölümcül olabilen bir bakteri olan Staphylococcus aureus ile infekte ettiler.

Araştırmacılar, optogenetik ve kimyasal sinir bloke edicileri kullanarak yaptıkları bir dizi deney sonucunda mantarın cildi tek bir yerde infekte ettiğinde sinirlerin enfeksiyonla savaşmak için sadece bağışıklık yanıtını başlatmadığını, aynı zamanda enfeksiyona uğramış bölgeden gelen sinyalleri bir sinir refleks arkı vasıtasıyla enfeksiyon çevresindeki alanlara ilettiğini ve oralarda da yanıtın başlamasını sağladını, böylece enfeksiyonun yayılmasını önlediğini gösterdiler.

Farelerdeki C.albicans enfeksiyonunun sinir aktivasyonunda ve sinirin aktive edilip sinyalin yayılımının bloke edildiği durumlardaki karşılaştırmalı kür görselleri.
Kaynak: Newswise

Araştırmacılar bu yeni sinir odaklı koruyucu mekanizmaya “öngörülü bağışıklık – anticipatory immunity” adını verdiler.

Kaplan Lab’da Ph.D. öğrencisi ve çalışmanın birinci yazarı olan Jonathan Cohen, M.D., şöyle diyor; “Sinir sisteminin buna dahil olmasının avantajı, bağışıklık hücrelerinin aynı işlevi yapması için saat veya günler gerekirken, sinir sisteminin bu bilgileri milisaniyeler içinde iletebilmesidir.”

Kaplan, bulguların cilt veya bağırsak gibi bariyer dokularının otoimmün hastalıkları için ilginç etkileri olduğunu söylüyor. “Bu gerçekten yeni bağışıklık tipini anlamak, belirli dokularda aşırı otoimmün enflamasyonu seçici olarak baskılamak için bir ilacın geliştirilip geliştirilemeyeceği ve tüm vücudu etkileyen geniş immünosüpresanları kullanmaktan kaynaklanan olumsuz yan etkilerden kaçınılıp kaçınılamayacağı sorularını gündeme getirmektedir.”

Kaynakça ve ileri okuma için;

  1. https://neurosciencenews.com/skin-pain-infection-14585/
  2. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.022
  3. Guyton and Hall Texbook of Medical Physiology 13th edition
  4. https://doi:10.1242/dmm.003871

Kapak görseli kaynağı;

  1. Wecare

Yazar: Murat AYDEMİR

İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilimsel Araştırma Topluluğu üyesi

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.