CRISPR İLE IN VIVO GEN EDİTLEME: HEYECANLANDIRICI BİR ÖRNEK!

Geçtiğimiz ay yayınlanmış bir makalede paylaşılan çalışma sonuçlarına göre, son zamanlarda genetiğin en ilgi çekici gelişmelerinden olan CRISPR-Cas9 yönteminin in vivo olarak kullanımı belgelenmiştir. Bu yöntemin kullanımı, “transthyretin amyloidosis” adlı hastalığın gidişatına engel olabilen bir tedavi olarak uygulanmış ve yöntemin haberleri gerçekten heyecan verici olmuştur. Bu ayki yazımda hem bu uygulama ve yapılan araştırma hakkında hem de böyle önemli bir gelişmenin, transthyretin amyloidosis gibi hastalıkların tedavisinin geleceği hakkında ne ifade edebileceğine dair bilgi vermeyi hedefliyorum. 

TRANSTHYRETİN AMYLOİDOSİS NEDİR? 

“Transthyretin amyloidosis” (veya ATTR amyloidosis), özellikle sinir ve kalp dokusunda TTR proteininin birikimiyle karakterize bir hastalıktır. Bu hastalık hem kalıtsal olarak hem de sonradan geliştirilerek gözlemlenebilmektedir. Genelde ilerleme süreci hızlı ve teşhis konan kişilerde yüksek riskli olan bir hastalık olarak değerlendirilmektedir. ATTR amyloidosis için genel olarak uygulanmakta olan tedaviler, hastalarda yanlış bir biçimde sentezlenen TTR proteininin oluşturduğu amiloid birikimini azaltmaya veya bu protein sentezini engellemeye yöneliktir (Gillmore vd., 2021). Ancak bu tedavilerin hastaların hayat kalitesini artırma anlamındaki kabiliyetleri maalesef kısıtlı kalabilmektedir. Makale yazarlarının da belirttiği gibi, CRISPR’ın çekici özelliği genomda herhangi bir yerdeki genlerin bu mekanizmayla değiştirilebileceğidir (Kuchler, 2021) ve bu hastalık monogenetik olduğu için de CRISPR-Cas9 endonükleaz sistemleriyle tedavi uygulaması için iyi bir hedeftir. TTR proteininin yokluğunda yaşanılabileceği düşünülen fizyopatolojik durumların sınırlı olması da hastalığa gen tedavisiyle çözüm bulunabileceği düşüncesini desteklemektedir (Gillmore vd., 2021).

YAPILAN ÇALIŞMA 

Gillmore vd. tarafından yürütülen araştırma, NTLA-2001 adı verilen ve intravenöz olarak uygulanan bir CRISPR-Cas9 sistemine dayanmaktadır. Bu gen terapisinin amacı, karaciğer hücrelerindeki TTR genini değiştirerek bu proteinin hem sağlıklı hem de mutasyona uğramış olarak sentezlenmesini engellemektir. Bu uygulama süreci, Nobel ödüllü araştırmacı Jennifer Doudna’nın kurucuları arasında yer aldığı ‘Intellia Therapeutics’ adlı bir şirketten destek alınarak yürütülmüş ve finanse edilmiştir (Kuchler, 2021). Araştırılmakta olan gen tedavisi, hastaların geninde değişim yapacak mekanizmanın lipid nanopartikülleri vasıtasıyla karaciğere iletilmesine dayanmaktadır (Yirka, 2021).  ATTR amyloidosis hastalarında birikimi gerçekleşen proteinin üretimi neredeyse tamamen karaciğerde gerçekleştiği için de nanopartiküllerin bu organı hedefli bir şekilde yapılandırılmış olmasının faydalı olacağı düşünülmüştür. Aynı zamanda bu şekilde spesifik bir terapi uygulanabileceği, yan etkilerin azaltılabileceği tahmin edilmiştir.

Makalede sunulan sonuçlar, bu ilacın faz 1 sürecine aittir. Gerekli ön çalışmaların tamamlanmasından sonra ilacın belirli gruplarda testi başlatılmıştır. Hastalar, iki ilaç dozu grubu halinde takip edilmiştir. Rapora göre, çalışmaya katılan kişilere vücut ağırlığındaki her kilogram için ya 0.1 mg ya da 0.3 mg RNA dozu verilmiştir. 28. günde kaydedilen verilere göre TTR proteini seviyesindeki değişim 0.1 mg grubu için %52, 0.3 mg grubu için ise ortalama %87 olmuştur (George, 2021). Dolayısıyla şu aşamada gözlemlenen durum, ilaç etkisinin doza bağlı olduğu ve 0.3 mg doz grubunda etkinin daha yüksek olduğu yönündedir. Tedavinin uygulandığı kişilerde NTLA-2001’e gösterilen yan tesirlerin de olabildiğince az olduğu kaydedilmiştir. 

NTLA-2001 ve üzerine yapılan araştırma, hem CRISPR tekniğinin şimdiye kadar olduğundan daha geniş çaplı kullanımı hem de bu tekniğin çeşitli hastalıklar için geliştirilebilmesi için önemli ve heyecan verici bir adımdır. Bahsi geçen çalışma halen devam etmektedir. Günümüzde ATTR amyloidosis hastalarının kullanabildiği tedavilerden daha kalıcı bir tedavi yaklaşımına ulaşmak, TTR protein birikimini (ve dolayısıyla hastalığın ilerlemesini) olabildiğince azaltmak ve hastaların hayat kalitelerini artırmak amaçlanmaktadır. Bilim insanları, bu ilacı daha detaylı araştırmayı ve sonraki adımların getirdiği sonuçlara göre daha geniş hasta kitlelerinde de bunu denemeyi planlamaktadır (Yirka, 2021). 

Not: Eğer bahsi geçen çalışma hakkında daha detaylı bilgi almak isterseniz bu linkten makaleye ulaşabilirsiniz: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454.  

KAYNAKÇA

George, J. (2021, Haziran 28). In a First, CRISPR Infusion Edits Genes Directly in Humans. MedPage Today. https://www.medpagetoday.com/neurology/generalneurology/93314

Gillmore, J. D., Gane, E., Taubel, J., Kao, J., Fontana, M., Maitland, M. L., Seitzer, J., O’Connell, D., Walsh, K. R., Wood, K., Phillips, J., Xu, Y., Amaral, A., Boyd, A. P., Cehelsky, J. E., McKee, M. D., Schiermeier, A., Harari, O., Murphy, A., … Lebwohl, D. (2021). CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. New England Journal of Medicine, 0(0), null. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107454

Kuchler, H. (2021, Haziran 27). Crispr gene-editing ‘revolution’ treats internal organ for first time. Financial Times. https://www.ft.com/content/ccc4132a-9a4b-4c06-ad2c-a45af3deeb2e

Yirka, B. (2021, Haziran 28). First clinical trial involving in vivo CRISPR human gene editing. Medical Express. https://medicalxpress.com/news/2021-06-clinical-trial-involving-vivo-crispr.html