Mucizeye Yolculuk-2

Sevgili Okur! Bir önceki yazımda (buraya tıklayınız) kanser ve immün sistemimiz arasındaki ilişkiden bahsetmiştim. Şimdi sıra geldi immünoterapilere. Kanser ve immün sistem ilişkisi hakkındaki bilgilerimiz nispeten yeni olsa da immünoterapi çalışmalarının aslında daha eski bir geçmişi var (Tabi o zamanlar bunların immünoterapi olduğu bilinmiyordu). Modern tıpta immünoterapilerle ilgili ilk bilgilerden biri çoğumuzun Rus bir yazar olarak tanıdığı ama aynı zamanda hekim de olan Anton Çehov’a aittir. Çehov’un bir yazısında “Kanserli hastalarda erizipel ortaya çıkarsa tümör geriliyor ya da remisyona uğruyor” ifadeleri geçiyor. Daha sonraları (1890) William Coley adındaki bir cerrah, streptokok enfeksiyonu geçiren bir hastada tümörün kaybolduğunu keşfedince kanser hastalarını streptokokla enfekte ederek (Coley tarafından hastalara verilen bu mikroorganizmalara Coley toksinleri denir) tedavi etmeye çalıştı ve gerçekten de çok sayıda hastada başarılı sonuçlar aldı. Ama bunun nasıl ve neden olduğu hakkında kimse bir fikre sahip değildi. Zaten kemoterapiler ve radyoterapiler keşfedilince Coley toksinlerinin de pabucu dama atıldı.

        Tabi bilimde bir kapı açılmıştı ve bazı bilim insanları da bu kapıdan geçerek ilerlemeyi tercih etti. Bu bağlamda kanser gelişimi ve immün sistemimiz arasında ilişkiler olduğu keşfedildi. Nitekim Coley toksinlerinin bazı hastalarda faydalı olmasının sebebi immün sistemi aktive etmesiydi. Bu sayede kanser gerilemişti. Bundan yola çıkarak da yeni terapötik hedefler geliştirildi.

        1976 yılında mesane kanserinde BCG aşısı onay aldı ve bugün hala eğer hastalık lokalize ve orta/yüksek riskli ise uygulanmaktadır. 1992 yılında ise yüksek doz IL-2 vererek immün sistemi aktive etme fikri böbrek kanserinde onay aldı. Fakat bu gelişmeler yeterli değildi. Kanserle daha agresif ve spesifik mücadele edecek ajanlara ihtiyacımız vardı. 90’lı yıllarda birbirlerinden bağımsız şekilde 2 araştırmacı (James Allison ve Tasuku Honjo) immün sistemimizde bir fren mekanizması (immün kontrol noktası) olduğunu keşfetti. Bu fren mekanizması devreye girerse immün sistemimiz baskılanıyordu. Kanser hücreleri de hayatlarını idame ettirmek için bu fren mekanizmasını aktive ediyor. O halde bu fren mekanizmasını inhibe edersek immün sistemimiz aktif olur ve kanserle daha etkin mücadele eder. İşte bu hipotezlerden yola çıkılarak immün kontrol noktası inhibitörleri geliştirildi. İmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ) ilk defa 2011 yılında onay aldı ve artan sayıda kanserde onay almaya devam etmektedir. Ayrıca J. Allison ve T. Honjo 2018 yılında “Negatif immün düzenlemenin inhibisyonu yoluyla kanser tedavisi keşfi” nedeniyle Nobel fizyoloji/tıp ödülüne layık görüldüler.

        İmmünoterapilerdeki bir diğer önemli gelişme ise 2010 yılında yaşandı. Prostat kanserinde dendritik hücre aşısı (Spilosel-T) kullanılmaya başlandı. Bu terapinin mantığı şu: Kandan toplanan dendritik hücrelerine kanser antijenleri tanıtılıp tekrar kana veriliyor ve bu dendritik hücreler aktive oldukları için edinsel immün yanıtı uyarabiliyorlar. Dendritik hücrelerini keşfederek kanser tedavisinde kullanılmasının önünü açan Ralph Steinman’a da 2011 yılında Nobel Fizyoloji/Tıp ödülü verildi.

        İsterseniz immünoterapilerden en önemlilerini şöyle derli toplu bir hale getirelim:

-Hastalığa özgü olmayan aktivatörler: Sitokinler, BCG aşısı

-Kanser Aşıları: Profilaktik (HPV aşısı)

                             Terapötik (Sipulosel-T)

-İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri: CTLA-4 İnhibitörleri, Anti-PD1’ler, Anti-PDL1’ler.

-Fotoimmünoterapiler-Hipertermi

-Radyoimmünoterapiler  

-Hücresel Tedaviler: CAR-T Hücre Tedavisi

İmmünoterapilerin klinikte kullanımları

        Bu kısımda sadece İKNİ’lerden bahsedeceğim. Çünkü şu an immünoterapilerle ilgili en önemli gelişmeler bu alanda olmaktadır. FDA’dan ilk defa onayı malin melanom için bir CTLA-4 inhibitörü olan ipilimumab almıştır. Günümüzde kolorektal ve böbrek kanserlerinde de onayı vardır. Anti-PD1’lerin (pembrolizumab, nivolimumab)  onaylı olduğu kanserler ise Malin melanom, akciğer kanserleri, hodgkin lenfoma, baş boyun kanserleri, ürotelyal kanserler, kolorektal, mide, serviks, karaciğer ve böbrek kanserleridir. Anti-PDL1’ler (Atezolizumab, avelimumab) ise ürotelyal kanserlerde, akciğer ve merkel hücreli cilt kanserlerinde onay almıştır. Yapılan çalışmalarda elde edilen başarılar ile ilgili verilere 5 numaralı makaleden ve devam etmekte olan çalışmalarla ilgili verilere de linkten (buraya tıklayınız) ulaşabilirsiniz.

        Her ne kadar immünoterapilerde kanser tedavisi için umut verici sonuçlar alınsa da bu tedavilerin bazı kısıtlılıkları var. Örneğin immün sistemi aşırı aktifleştirdiğimiz için otoimmün hastalığı olanlarda kullanamıyoruz ve hatta kanser hastalarında fatal seyredebilecek kolit, pnömonit, hepatit gibi otoimmün yan etkiler de oluşabiliyor. Şahsi fikrim uzun vadede lenfoma gelişebilme ihtimali de artacaktır. Tabi bu tedaviler şu anda hep terminal dönem hastalarda denendiği için böyle bir yan etki bildirilmemiş ama sonuçta immün kontrol noktalarını inhibe ederek T hücrelerinin apoptozunu engelliyoruz. Daha genç hastalarda ve uzun süreli kullanımlarda böyle bir yan etki ile de karşılaşabiliriz. Ayrıca bu tedavileri immün sistem ile ilişkilerindeki farklılıklardan dolayı her kanserde kullanamıyoruz. Bazı hastalarda da tedaviye direnç gelişiyor. Tüm bunların yanı sıra immünoterapilerle ilgili en önemli sorun ise yıllık 100.000 doları (yanlış okumadınız: yüzbin dolar) aşabilen tedavi maliyeti. SGK bazılarını geri ödemeye aldı ama her geçen gün kanser hastası sayısı da artıyor ve devletin bu yükün altından kalkması kolay değil. O yüzden devletimiz immünoterapiler üzerine yatırımlar yapmalı, immünoterapi çalışmalarını desteklemeli (Bu konudaki fikirlerinizi buraya tıklayarak cumhurbaşkanlığı iletişim başkanlığına iletebilirsiniz). Biz geleceğin hekimleri/bilim insanları da bu alanlarda çalışarak immünoterapilerin geliştirilmesinde, kısıtlılıklarının kaldırılmasında ve kanserin gelecekteki tedavi modalitelerin belirlenmesinde Türk tıbbını söz sahibi bir konuma getirmeliyiz. Unutulmamalıdır ki bu alanda yapılacak keşiflerin katma değeri çok yüksek olacaktır.

       Müsaadenizle, daha fazla uzatarak sizi sıkmamak için yazıyı burada kesiyorum. İmmünoterapilerdeki gelecek hedeflerinden özellikle de radyoimmünoterapilerden ve nobel alması beklenilen CAR-T hücre tedavisinden bir sonraki yazımda bahsedeceğim. Sağlıcakla ve bilimle kalın.

Kaynakça:

1. Ozdogan M. Kanserde immünoterapi tedavisi ve coley toksinleri. https://www.drozdogan.com (2018) (E.T: 23.03.2019)
2. Ozdogan M. İmmunoterapi ve kanser aşısı. https://www.drozdogan.com (2019) (E.T: 23.03.2019)
3. Ozdogan M. Kanserde immünoterapi tedavisinin tarihi. https://www.drozdogan.com (2019) (E.T: 23.03.2019)
4. Modlin RL. Innate Immunity: Ignored for decades, but not forgotten. Journal of Investigative Dermatology. (2012)
5. Hargadon KM. Johnson CE. Williams CJ. Immune checkpoint blockade therapy for cancer: An overview of FDA approved immune checkpoint inhibitors. International Immunopharmacology. (2018)
6. Cappelli LC. Shah AA. Bingham CO. Immune-related adverse effects of cancer immunotherapy- Implications for rheumatology. Rheumatic Diseases Clinics of North America (2016)
7. Darvin P. et.al. Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers. Experimental & Molecular Medicine. (2018)
8. Rekoske BT. McNeel DG. Immunotherapy for Prostate Cancer: False Promises or True Hope? Cancer. (2016) (Kapak resminin kaynağıdır)