Dişlerinizi Fırçalamak Sizi Alzheimer’a Karşı Koruyor Olabilir!

Alois Alzheimer, yüzyılı aşkın süre önce daha sonraları kendi adıyla anılacak olan Alzheimer hastalığını “yapışkan plakların bazı beyin bölgelerine ve nöronlara verdiği hasar sonucu görülen demans” olarak tanımladı. O günden beri bilim insanları Alzheimer araştırmalarında bu “yapışkan plaklar”ın oluşum sebebi ve tedavi yöntemleri üzerine yoğunlaşmıştı. Ancak bu yılın Ocak ayında yayınlanan bir makale hastalığa yeni bir bakış açısı kazandırıyor; sonunda Alzheimer’e neyin yol açtığını biliyor olabiliriz.

Dişlerinizi Fırçalamak Sizi Alzheimer’a Karşı Koruyor Olabilir!
Sağ elini kullanan bireyde Alzheimer’ın beyin yarıküresine verdiği hasar
Kaynak: Jessica Wilson/Science Photo Library

Toplumların yaşlanması ile birlikte demans çok hızlı bir şekilde dünya genelindeki ölüm sebepleri arasında beşinci sıraya yükseldi. 2018 yılı verilerine göre dünyada 50 milyon kişi demans hastası ve her 3 saniyede yeni birine demans tanısı konulmakta. Alzheimer  hastalığı, demansın pek çok tipinden en bilineni ve en çok görüleni (tüm olguların yaklaşık %50-70’i).

En sık görülen 10 küresel ölüm sebebi, 2016
Kaynak: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

Alzheimer, genellikle iki tip proteinin (amiloid ve tau) beyinde birikimini içeriyor. Bunlar hastalığın en erken fizyolojik işaretleri, özellikle amiloid proteininin defektif kontrolü sonucu beyinde biriken büyük yapışkan plaklar 1984’ten beri hastalıkla ilgili en kuvvetli hipotez.

Alzheimer’ı anlamak ve tedavi etmek üzere yapılan araştırmaların büyük çoğunluğunun merkezinde bu “amiloid hipotezi” var. Amiloid üretmek amacıyla genetik olarak düzenlenmiş fareler, amiloid proteini üretimini engelleyecek ya da yok edecek ilaçlar ve tau dolaşıklıklarını yıkmak için çok büyük meblağlarda yatırımlar yapıldı. Öyleki ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) yalnızca 2018 yılında Alzheimer araştırmaları için 1.9 milyar dolar harcadı. Fakat son yapılan araştırmaya göre Alzheimer için geliştiren ilaçlardaki başarısızlık oranı %99.

Anlaşılacağı gibi “amiloid hipotezi” tedavi için en uygun yaklaşım değildi. Bunun sonucunda bazı bilim insanları bu hipotezi sorgulamaya başladı. Araştırmalar sonucunda bireylerde demans görülmeden de beyin plakları ve tau dolaşıklıkları olduğu tespit edildi ve “amiloidin Alzheimer hastalığında merkezi veya eşsiz bir rolü olduğu” düşüncesi için yeterli kanıtın olmadığı ortaya çıktı. 

Alzheimer’e yol açan amiloid plakları
Kaynak:
Juan Gaertner/Science Photo Library

2016 yılında araştırmacılar amiloidin bakterilere karşı yapışkan bir savunma oluşturduğunu keşfetti. Protein, bakterileri öldürebilecek antimikrobiyal bir bileşik gibi davranıyordu. Bilim insanları, Alzheimer proteinleri üretmeye koşullandırılmış fare beyinlerine bakteri enjekte ettiklerinde plakların gece boyunca bakterilerin etrafını sardığını gördü.

Bu sırada ekip hâlâ Alzheimer sonucu oluşan beyin hasarının sebebinin bakteri değil de amiloid plakları olduğunu düşünüyordu. Araştırmadan sonra yapılan çalışmalar mikropları inceledi ve Alzheimer hastalarının beyinlerinde bulunan bir bakteri tespit etti. Fakat bakterinin hastalığa mı yol açtığı, yoksa Alzheimer ile oluşan beyin hasarı sonucu kolayca beyne mi girdiği net değildi.
Birçok araştırmacı, Alzheimer için risk faktörü olarak bilinen ve diş eti hastalıklarının ana sebebi olan Porphyromonas gingivalis üzerinde çalışıyor. Şimdiye kadar  P. gingivalis’in Alzheimer hastalarında  beyin bölgelerini istila ettiğini ve inflamasyona yol açtığını buldu.

Alzheimer’lı beyin hücresi, TEM
Kaynak:
Thomas DEERINCK, NCMIR / Science Photo Library

Tamamıyla Yeni Bir Hipotez

Cortexyme* ve çeşitli üniversitelerden araştırmacılar 54 kişiyle yaptıkları çalışmada Alzheimer’lı insanların beyinlerindeki hipokampüs bölgesinden alınan örneklerin yüzde 96 ila 99’unda P. gingivalis’in bu dokulardan beslenmek üzere kullandığı iki toksik enzim bulduklarını bildirdiler. Bu protein yıkıcı enzimler “gingipainler” olarak adlandırıldı ve beyin dokularında oldukça yüksek seviyelerde bulundu. Bu da daha fazla tau dolaşıklığı ve bilişsel zayıflama demek.

Alzheimer olmayan insanların beyinlerinden aldıkları örnekleri de inceleyen araştırmacılar bazılarında P. gingivalis ve protein kümelerinin düşük seviyelerde de olsa bulunduklarını gördüler. Alzheimer semptomları başlamadan 10 ila 20 yıl önce tau ve amiloid proteinlerinin kümelenebildiği zaten biliniyordu. Araştırmacılar bu çalışmayla P. gingivalis’in beyne girmesinin Alzheimer için bir sonuç değil de sebep olduğunu göstermiş oldu.

Diş eti hastalığına yol açan Porphyromonas gingivalis bakterisi
Kaynak: A. Dowsett, Public Health England/Science Photo Library

Ekip, P. gingivalis’in yol açtığı diş eti hastalığına sahip farelerde beyin enfeksiyonu, amiloid üretimi, tau protein dolaşıklıkları ve normalde Alzheimer’da etkilenen beyin bölgelerinde ve sinirlerde hasar tespit ettiler, bu da P. gingivalis’in Alzheimer’a sebep olduğu olgusunu güçlendirdi. Çalışma büyük çoğunlukla Koch postülatlarına uysa da gelecekteki çalışmalarda daha çok insan denekle çalışmanın gerekeceği de bir gerçek.

P. gingivalis’in beyne nasıl ulaştığını bilmesek de bunun için birkaç rota oluşturmak mümkün. Ağzımız normal olarak çeşitli ve nispeten dengeli bir bakteri topluluğuna ev sahipliği yapar. Fakat dental plaklar diş etlerinin altına yerleştiğinde  P. gingivalis gibi bakterilerin üreyebileceği ve toksin salabileceği inflamasyon cepleri oluşturur. Oluşan bu inflamasyon kronik diş eti iltihabı (periodontit) ve diş kaybına sebep olabilir. Bazı çalışmalar gösteriyor ki ağzında daha az dişi bulunan insanlarda demans görülmesi daha olası. P. gingivalis tarafından üretilen toksinler ve yol açtığı inflamasyon, ağzın koruyucu katmanına hasar vererek bakterinin kana karışmasını ve diğer organlara ulaşmasını olası hale getirir. Diş eti hastalıklarına sahip olmasanız bile yemek yeme veya yanlış diş fırçalama gibi sebeplerle koruyucu katmanın zedelenmesi bakterilerin ağızdan kana geçmesine davetiye çıkarabilir.

Gingipain R2 (rgpB) ve nöronlar, Alzheimer’lı beyin hipokampüsü
Kaynak: https://advances.sciencemag.org/content/advances/5/1/eaau3333/F2.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1

Kan-beyin bariyeri beyni mikroplara karşı koruyabilir fakat P. gingivalis lökositlere ve kan damarlarının içinde bulunan koruyucu katmandaki hücrelere saldırır, böylelikle beyne ulaşabilir. Bir diğer yol ise ağza yakın kranial sinirleri istila edip bir hücreden diğerine geçerek yıllar süren periyotta beyne ulaşması olabilir.

P. gingivalis’in beyne ulaştıktan sonra demansa yol açabilmesi için iki olası seçenek var. Bunlardan ilki  beynin var olan enfeksiyonu kontrol altına almak için amiloid salınımını tetiklemesi ve bunun sonucunda nöronların ölebilecek olması. İkincisi ise P. gingivalis’in direkt olarak beyne hasar vermesi. Alzheimer hastalığının artmış immün tepkiyle nöronları korumaya çalışırken öldürmesi ve bu yüzden inflamasyonla yakından ilişkili olması halihazırda bilinen bir gerçek. P. gingivalis ise diş eti inflamasyonlarındaki ana sebep olması nedeniyle beyin üzerinde aynı etkiyi yapıyor olabilir. 

Bazı bilim insanlarının bakteriyel enfeksiyonların direkt olarak Alzheimer’a yol açması konusunda şüpheleri var; onlara göre Alzheimer’da hayati rol oynayan etmenler genlerimiz. Aslında bakteriyel hipotez genetik kanıtlarla çelişmiyor aksine insan vücudunun inflamasyona yatkınlığı ve buna karşı gösterilen immun tepki oldukça fazla genetik varyasyona sahip olduğundan P. gingivalis’in beyne ne kadar hasar verebileceğini etkiliyor.

Alzheimer’ın en büyük genetik risk faktörü ApoE immun protein varyasyonlarıdır. Geçen yıl İsveç’te bir ekip, P. gingivalis tarafından salınan gingipainlerin ApoE proteinini çeşitli parçalanma bölgeleri içeren amino asitler aracılığıyla daha küçük parçacıklara ayırdığını ve bu parçacıkların sinirlere zarar verebileceğini ortaya çıkardı. ApoE proteininin varyantlarından biri olan ApoE4’ün ise bu parçalanma bölgelerini içeren amino asitleri daha fazla içerdiği ve genetik olarak ApoE4’e sahip kişilerin gingipainlerin etkisine daha hızlı bir şekilde yanıt verdiği böylelikle Alzheimer’ın bu kişilerde daha hızlı geliştiği ortaya çıktı.

Kaynak: https://www.roche.com/dam/jcr:fee71abd-0cde-4672-b684-20c438641c5a/Alzheimer%E2%80%99s_Hero.jpg

P. gingivalis ve gingipainlerin etkilerinin ortaya çıkmasıyla birlikte Alzheimer ile ilgili tedavi arayışlarındaki bakış açısı da değişti. Araştırmacılar gingipainleri bloke edecek moleküller üzerinde çalışarak P. gingivalis aracılı beyin infeksiyonlarını ve inflamasyonlarını  azaltmayı, amiloid proteini üretimini engellemeyi hatta hasarlı nöronları kurtarmayı amaçlıyor.

Bireysel olarak diş, diş eti ve ağız sağlığımıza dikkat etmek en basit Alzheimer’dan korunma yollarından biri olabilir. Fakat unutulmamalıdır ki Alzheimer oldukça kompleks bir hastalıktır ve böyle bir hastalığı dar bir çerçeveye oturtmak oldukça zordur. Bilim çevrelerince bu yeni çalışmanın sevinçle karşılanmasının sebeplerinden biri en başta bahsedildiği gibi yüzyılı aşkın süredir var olan bu hastalığa tam anlamıyla bir tedavi yöntemi geliştirmek için yeni bir bakış açısına ve umuda sahip olunması olabilir.

*Cortexyme, Alzheimer ve diğer nörodejeneratif hastalıklar için yeni tedavi yöntemleri geliştiren bir kuruluştur.

Kaynakça:

  1. https://www.newscientist.com/article/2191814-we-may-finally-know-what-causes-alzheimers-and-how-to-stop-it/
  2. KELEŞ, E , ÖZALEVLİ, S . “Alzheimer Hastalığı ve Tedavi Yaklaşımları”. İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Dergisi 3 (2018): 39-42
  3. https://www.alz.co.uk/research/world-report-2018, World Alzheimer Report 2018
  4. “Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures”  https://doi.org/10.1186/alzrt269
  5. “Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors” DOI: 10.1126/sciadv.aau3333
  6. “Potentially modifiable risk factors for dementia in identical twins”, https://doi.org/10.1016/j.jalz.2006.01.002
  7. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

Mustafa EMRE

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilimsel Araştırma Topluluğu Üyesi

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.