Kafein: Sadece bir alışkanlık mı yoksa genlerimizde mi var?

‘Güne başlama’ ve ‘uyanabilme’ durumları çoğu insana ortak bir şeyi düşündürür: kahve. Birçok ülkede ve birçok farklı şirket tarafından farklı türleri hasat edilen ve Türkiye’de herkesin yılda ortalama 1 kg tükettiği (1) kahve, hayatımızda bize zevk veren ve bazen de ihtiyacını yoğun bir şekilde hissettiğimiz bir içecek. Genellikle kahvenin günümüze başlamamıza yardım etmesi, içindeki etken madde kafeinden kaynaklanmaktadır. Kafein, Dünya’da en fazla tüketilen psiko-aktif maddedir (2). Ancak aynı kategoride bulunduğu birçok maddeden farklı olarak da kullanımı neredeyse denetlenmemektedir. Kafein, birçok alanda yaygın olarak kullanılan bir maddedir. Bu duruma örnek olarak baş ağrılarına karşı kullanılan, Aspirin benzeri ilaçların içinde bulunması, astım tedavisinde kullanılması ve iştah azaltıcı maddelerin içine eklenmesi verilebilir (2). Ancak kafeinin etkilerinden günlük hayatta bizler için belki de en önemli olanı, adenozinin getirdiği uykululuk durumunun önüne geçebilmesidirve verimli bir şekilde çalışabilmemiz için ‘gerekli enerjiyi toplayabilmemizi sağlamasıdır’. Peki, kafein bunu nasıl gerçekleştirmektedir? Bu konuda yapılan araştırmaların verdiği sonuçları yorumlamak çok karışık bir çalışmadır ve yapılan birçok araştırma da kesin sonuç vermemektedir (2, 3, 4). Bunun en büyük nedeni de kafeinin insanlar tarafından genellikle çay, kahve, kola gibi içecekler içinde tüketilmesi ve dolayısıyla etkisinin bu içecekler içinde bulunan diğer etken maddeler tarafından da değiştirilebileceğidir (2). Aynı zamanda kafeinin kişiler üzerinde yarattığı etkiler, birçok kişisel parametreye ve bireylerin psikoloji durumlarına (uyku, anksiyete vb.) da bağlıdır (2, 4).

Literatürde kafeinin etkisi, 3 adımda tanımlanmıştır (2), bunlardan ilki, organizmanın farklı kısımlarındaki kalsiyum konsantrasyonlarını değiştirerek hücrelerin sinyalden etkilenme ve uyarılabilme potansiyellerini artırmasıdır. 1-2 mikromolarlık solüsyonlarında, kafeinin, kalsiyum iyonu seviyeleriyle oynayarak hücrelerin eşik şiddetini azalttığı ve aktif kas kasılma süresini artırdığı gözlemlenmiştir (2, 5, 6). Ancak bu şekilde bir etkinin yaratılabilmesi için kafeinin plazma konsantrasyonun en az 250 mikromolar olması gerekmektedir. Kahve içtikten sonra bir insanın vücudundaki bu değerin 100 mikromolardan az olduğu bilinmektedir. Dolayısıyla, kahveden gelen kafeinin hayatımızda önemli bir yer etmesine yol açan etkisi bu değildir (2). Kafeinin bir diğer etkisi de, Nehlig ve ark.’ın özetlemiş olduğu gibi, fosfodiesterazları engellemesidir. Bu işlevin çok önem kazandığı bir vücut kısmı da merkezi sinir sistemidir. Burada kafeinin siklik nükleotitlere benzer bir yapıya sahip olduğu için enzimlerin inhibitörlüğünü yaptığı gözlemlenmiştir. Ancak yine bir önceki etki gibi bu sefer de kafeinin etkili olabilmesi için toksik bir düzeyde bulunması gerektiği de kanıtlanmıştır. Dolayısıyla denebilir ki, günlük 25 mg/kg’lik bir kafein tüketimi, hücre içindeki cAMP konsantrasyonunu artırıp fosfodiesteraz aktivitesini değiştirmek için yeterli değildir (7). Sırada, bilim insanlarının kafeinin kullanışlı etkilerinin altında yatabilecek mekanizma olarak gördükleri adenozin reseptörlerini engelleyebilmesi var. Bu hipotezler, aslında Sattin ve Rall’ın laboratuvar çalışmalarına dayanır. Bunu anlayabilmek için öncelikle adenozinin in vivo etkilerini inceleyelim. Genel olarak bakıldığında adenozin ve türevleri, kafeine ters etkiler yaratmaktadır. Bu etkilere örnek olarak, sinir hücrelerinin elektriksel aktivitelerinin ve nörotransmiter salgılanmasının engellenmesi verilebilir. Adenozinin hareketin önüne geçen etkileri, kafein tüketimiyle engellenebilir. Bunun öncelikli nedeni de daha önce belirtildiği gibi, kafein maddesinin adenozin reseptörlerine rahatça bağlanarak normalde gerçekleşecek durumun tam tersini yaratabilmeleridir. Kafeinin bu etkisini kullanan önemli bir grup da dayanıklılıklarını artırmak isteyen sporculardır (8). Spor sırasında birikerek yorgunluğa ve genel olarak performansta düşüşe neden olan adenozine engel olabilmek için kafein ve türevleri aynı şekilde reseptörlerine bağlanabilirler.

Kafein ve biyolojik etkileri üzerine yürütülen ve yürütülmekte olan birçok araştırma, söylenebilecek birçok şey olsa da daha fazla detaya girmeden kahvenin günlük hayattaki yerinden biraz daha bahsetmek istiyorum. Belki de çoğumuz kafein içeren içecekleri uzun süre ders çalıştığımız zamanlarda bizlere biraz keyif ve enerji vermesi için tüketiyoruz, belki de artık bizler için tamamen bir alışkanlık haline geldiğinden bunları tüketirken düşünmüyoruz bile. Fakat kafein tüketimimiz sadece bir alışkanlık mıdır yoksa bunun altında yatan başka mekanizmalar da var mı? Bazı insanların ancak birkaç tane kahve içtikten sonra etkilerini hissetmesi sadece fazla kahve içmeye alışmakla mı yoksa genetik parametrelere de bağlı mıdır? Bu sorular, yıllardır birçok bilim insanının cevabını aradığı ve araştırdığı sorulardır. 

Öncelikle, kafeinin bağımlılık yapan bir madde olmak için gereken bütün kriterleri sağladığını belirtmek gerekiyor (9). Aynı zamanda kafeinin vücuttaki etkileri, ilk defa kullanan bir insan ve kafein kullanmaya alışkın bir insan arasında da farklılık göstermektedir, dolayısıyla kafein tüketiminde de bir tolerans eşiği bulunmaktadır (10). Dayanıklılık üzerine çalışan sporcularda yapılan çeşitli araştırmalar, kafeinin etkileri hakkında birbirlerinden farklı ve bazen de beklenmedik sonuçlar vermektedir (8). Kafeinin performansı artırıcı etkilerine göstermesinde ise metabolizması, ne zaman tüketildiği, hangi dozda tüketildiği, hangi şekilde tüketildiği gibi birçok faktör belirleyici olmaktadır. Kafein tüketimine ve metabolizmasına verilen biyolojik tepkilerde önemli rol oynayan genler, CYP1A2 ve ADORA2A genleridir (11). 

Öncelikle CYP1A2’den bahsedelim. Bu protein, vücudumuzdaki ilaç metabolizmasının %75’inden sorumlu olan sitokrom P450 enzim ailesinin bir üyesidir (12). CYP1A2 enzimi, kafein metabolizmasının %90’ından daha fazlasından sorumludur (8). Dayanıklılık egzersizlerini düşünecek olursak, bu sporcuların daha yavaş ilerleyen bir kafein metabolizmasına sahip olmaları ve bu sayede uzun süren fiziksel aktiviteleri (maraton, triatlon gibi) boyunca bu etkilerden yararlanarak dinç kalmaları onlar için daha faydalı olacaktır. CYP1A2 geni düşünüldüğünde, genetik olarak iki tane alel tespit edilmiştir. Bunlar ‘hızlı sindirici’ A ve ‘yavaş sindirici’ C alelidir. Sadece A/A genotipini bulunduranlar hızlı metabolize edenler olarak değerlendirilmektedir. Ancak bu sınıflandırmaya rağmen yapılan araştırmalar birbirlerine zıt ve bu gen ile kafein metabolizması arasındaki ilişkiye dair kesin bir bilgiye ulaşmamızı engelleyecek şekilde sonuç vermektedir. 

Kafein metabolizmasında etkili olduğunu belirttiğim ikinci gen ADORA2A ise A2A adlı ve yoğun olarak beyinde bulunan adenozin reseptörünü kodlamaktadır. Aynı zamanda bu reseptör, dopamin ve glutamin nörotransmiterlerinin hücre dışına bırakılmasını da engellemektedir. Yapılan birçok araştırmaya göre, bu genin sentezlediği protein, alışkanlık olarak tüketilen kafein miktarını etkilemektedir. Örneğin, Cornelis ve ark. tarafından yürütülen bir araştırma, CYP1A geninin günlük kafein tüketiminde etkisi olmazken ADORA2A geninde T/T genotipine sahip olan kişilerin C aleline sahip olan kişilere göre daha az kafein tükettiği sonucunu ortaya koymuştur (13). Benzer başka bir araştırma da T/T genotipli bireylerde kafeinden kaynaklanan anksiyetenin daha şiddetli olduğunu ortaya koymuştur (14). Bu konuda yapılan birçok araştırma birbirlerini desteklemekte ve T/T genotipli insanların biyolojik negatif geri bildirim nedeniyle daha az kafein tükettiklerini düşündürmektedir (8). 

Peki, genlerin kafein metabolizmasına etkisinden sonra kafeine bağımlılığı nasıl etkilediğini inceleyelim. Mills ve ark. (2017), bu konuda ilginç bir tespitte bulundu. Yürüttükleri araştırmaya göre, bir sağlık durumunun genetik altyapısının bireyler tarafından bilinmesi bazı durumlarda bu kişilerde, bahsi geçen sağlık durumunun değiştirilemez olduğu şeklinde bir algı yaratıyordu (15). Bunun üzerine de bireyler, sağlık durumlarını değerlendirme biçimlerini değiştiriyorlardı. Bu gözlemi aslında şu şekilde de ifade edebiliriz: eğer siz genetik olarak bir hastalığa yatkın olduğunuzu öğrenirseniz, bu hastalığı daha hafif atlatabilmek veya hiç geçirmemek amacıyla çaba gösterebilirsiniz; bu hastalık hakkında daha fazla bilgi edinmek ve düşünmek isteyebilirsiniz (Aktan-Collan, aktaran Mills, 2017). Yani bu durumu geçireceğinizin kesin olduğunu düşünerek hayat kalitenizi artırmak için çalışabilirsiniz. Ancak buna ters etkileri yaşayan kişiler de görülmüştür. Örneğin Lineweaver ve ark. tarafından yürütülen bir araştırmada; Alzheimer hastalığı için genetik test sonuçları pozitif olan katılımcılar, sonuçlarının pozitif olduğu söylenen ve söylenmeyen şeklinde iki gruba ayrılmıştır. Bu sürecin sonunda yapılan bir hafıza testinde pozitif olduğunu bilen kişiler diğerlerinden daha kötü sonuç almış ve aynı zamanda kendi hafıza becerilerini de diğerlerinden daha sert bir şekilde kritik etmişlerdir (17). Buna benzer etkiler kemoterapi alan hastaların, ilaçların muhtemel yan etkilerini okuduktan sonra bu yan etkileri yaşadıklarını daha sık bir şekilde ifade etmelerinde de görülmüştür (18). Bu araştırmalardan konumuzla alakalı olarak yapabileceğimiz en önemli yorum belki de kafeine ihtiyaç duyulmasının altında yatan genetik mekanizmaların araştırılmasının da benzer nedenlerle karışık olmasıdır. 

Mills ve ark. 2017 yılında kafeini; bağımlılık yapan bir madde olması, yoksunluk belirtilerine yol açtığının kanıtlanmış olması ve yetişkin popülasyonunun çoğu tarafından tüketiliyor olması sayesinde seçerek bu belirtilerini araştırmıştır (15). Bu araştırma sonucunda da daha önce belirttiğimiz sonuçlara benzer bir tablo elde etmişlerdir. Katılımcılardan kafeinsiz kahve verilen fakat kafeinli kahve içtiklerini sanan kişiler, aslında kafeinsiz kahve tükettiklerini bilen kişilere kıyasla çok daha az yoksunluk belirtileri gösterdiklerini söylemişlerdir. Aynı zamanda bu belirtileri etkileyen bir alelin farklı türlerine sahip oldukları söylenen iki grup, beklentilerin tam tersi yönde olmasına rağmen, yoksunluk belirtileri konusunda neredeyse aynı çeşit cevaplar vermişlerdir. Araştırmacılar, dolayısıyla kafeinin yol açtığı yoksunluk belirtilerini deneyimleme konusunda katılımcıların genetik alt yapıları hakkında bilgi sahibi olmasının bir etkisi olmadığı sonucuna varmışlardır. Ancak bu konuda da katılımcıların bu genetik bilgiden haberdar olma yolunun da etkili olduğu bilinmektedir. Yani araştırma sırasında genetik bir test, sadece bir telefon konuşmasında verilen bilgi vb. şekillerinde aktarılan bilgilerin kişi üzerindeki etkileri de değişmektedir. Kişinin yapılan genetik test sırasında orada bulunarak testin gerçekçiliğine inanmasının, hissettiği yoksunluk belirtilerinin şiddetini de daha fazla etkileyeceği düşünülmektedir. 

Strain ve ark., 1994’te gerçekleştirdikleri araştırmada, çalışmalarına dahil olmayı seçen yetişkin insanlardan %16,2’sinin ya psikolojik ya da fiziksel olarak kafein bağımlısı olduklarını dile getirdiğini gözlemlemiştir (19). Bernstein ve ark. ise 2001’deki araştırmalarında; kafeine tolerans gösterme, kafein tüketimini azaltma veya hiç kafein tüketmeme üzerine yoksunluk belirtileri gösterme, kafein tüketimini kontrol altına alma çabalarının devamlı veya başarısız olması ve kafeinin psikolojik/fizyolojik olarak kötü etkilerinin farkında olunmasına rağmen maddeyi tüketime devam etme şeklinde 4 kriter belirlemişlerdir (20). Bu kriterlerden en az üçünü karşılayan gençler, tüm grubun %22,2’sini oluşturmuş ve kafein bağımlısı olarak sayılmıştır. Kendler ve ark., 2007 yılında yaygın olan bu bağımlılığın genetik alt yapıyla ilişkisini incelemek için araştırmalarını başlatmıştır (21) ve çalışmalarını, bağımlılık yapıcı birçok madde hakkındaki araştırmalara benzer olarak ikizlerin karşılaştırılmasıyla yapmışlardır. Araştırmada, kafein ve nikotin gibi yasal olan maddelerin yanında yasa dışı uyuşturucu bağımlılıklarına dair veriler de incelenmiştir. Genel olarak nikotin ve kafein bağımlılığını etkileyen genetiğin o maddelere özgü olduğu sonucuna varılmış ve ikizlerin paylaştığı ev ortamının veya ayrı yaşamalarının bu maddelere bağımlı olma durumlarını etkilediğine dair bir sonuç elde edememişlerdir. 

Başka bir araştırmada da gençlik yıllarından yetişkinliğe giderken bu tip maddelerin kullanımının nelerden etkilendiği çalışılmıştır (22). Erken yaşlarda evde ailenin diğer bireyleri tarafından tüketilen alkol veya nikotin miktarı çok büyük bir fark yaratırken bu etki birey büyüdükçe önemini yitirmeye başlamıştır. Diğer yandan, genetik faktörler etkilerini gençlik döneminde göstermeye başlamış ve ilerleyen yaşla da giderek artmıştır. Yukarıda bahsettiğim kafein metabolizması genetiğine ek olarak başka genlerle de bağlantılı olduğu düşünülen kafein bağımlılığı hala araştırılan bir konudur. Daha fazla veriye ihtiyaç duyulsa da 2016 yılında yayımlanan bir araştırma, PDSS2 geni ile alışkanlık olarak kahve tüketimi arasında ciddi bir ilişki bulunduğunu dile getirmiştir (23). Araştırmacılar, inceledikleri dokularda, PDSS2 geninin ifadesi ile kahve tüketimi arasında bir ters orantı olduğunu gözlemlemişlerdir. Bu durumun karaciğer için de doğru olduğunu varsayarak PDSS2 geninin ürünlerinin, kafein metabolizmasında ihtiyaç duyulan proteinlerin üretimini azaltarak kafeinin parçalanmasını engellediği sonucuna ulaşılmıştır. Bu şekilde de kafeinin etkisini daha uzun süre gösterebildiği düşünülmektedir. 

Kahve ne kadar uzun zaman önce insanların hayatında bir yer etmiş olsa da bu alışkanlığın temelleri ve biyolojik mekanizmaları hala önemli bir araştırma konusudur. Şu an için bu alışkanlığı yaratan genetik elemanların neler olduğu kesin olarak bilinmemektedir ve daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Hayatımızı kolaylaştıran ve belki tükettiğimizde kendimizi daha rahat hissetmemizi sağlayan birçok etkisi bulunsa da esasında bağımlılık oluşturan, diğer her şeyde olduğu gibi tüketirken dikkat etmemiz gereken bir madde olan kafeinin kuşkusuz daha da fazla etkisi, beklenmedik biyolojik yolakları ortaya çıkarılmaya da devam edecektir. 

Kaynakça:

1. https://b2press.com/en-US/newsroom/329/coffee-consumption-in-turkey-reached-approximately-100-thousand-tons
2. Nehlig, A., Daval, J.-L., & Debry, G. (1992). Caffeine and the central nervous system: mechanisms of action, biochemical, metabolic and psychostimulant effects. Brain Research Reviews, 17(2), 139–170. doi:10.1016/0165-0173(92)90012-b
3. Dews, P.B. Caffeine. Annu. Rec. Nutr., 2 (1982) 323-341. 
4. Dews, P.B. Behavioral effects of caffeine. In P.B. Dews (Ed.), Caffeine. Perspectives from Recent Research, Springer, Heidelberg, 1984, pp. 86-103.
5. Bianchi. C.P. (1961) The efffect of caffeine on radiocalcium movement in frog sartorius, J. Gen. Physiol., 44: 845-858.
6. Bianchi. C.P. (1968) Pharmacological action on excitation-contraction coupling in muscle. Introduction: statement of the problem, Fed. Proc.. 28,1624- 1627. 
7. Burg, A.W. and Warner, E. (1975). Effect of orally administered caf- feine and theophylline on tissue concentrations of 3’,5’-cyclic AMP and phosphodiesterase (Abstract), Fed. Proc., 34: 332.
8. Southward ve ark. (2018). The role of genetics in moderating the inter-individual differences in the ergogenicity of caffeine. Nutrients. 10:1352. 
9. Pohler, H. (2010). Caffeine intoxication and addiction. The Journal for Nurse Practitioners. Volume 6, Issue 1 (49-52).
10. Ammon HP. (1991). Biochemical mechanism of caffeine tolerance. Arch Pharm (Weinheim). 324(5):261–267. doi:10.1002/ardp.19913240502
11. Yang ve ark. (2010). Genetics of caffeine consumption and responses to caffeine. Psychopharmacology, 211:245–257.
12. Guengerich, F.P. (2018). Cytochrome P450 and chemical toxicology. Chem. Res. Toxicol. 21, 70–83.
13. Cornelis, M.C., El-Sohemy, A., Campos, H. (2007). Genetic polymorphism of the adenosine A2A receptor is associated with habitual caffeine consumption. Am. J. Clin. Nutr, 86, 240–244.
14. Rogers, P.J.; Hohoff, C.; Heatherley, S.V.; Mullings, E.L.; Maxfield, P.J.; Evershed, R.P.; Deckert, J.; Nutt, D.J. (2010). Association of the anxiogenic and alerting effects of caffeine with ADORA2A and ADORA1 polymorphisms and habitual level of caffeine consumption. Neuropsychopharmacology, 35, 1973–1983. 
15. Mills ve ark. (2017). Effect of genetic information and information about caffeine content on caffeine withdrawal symptoms. Nature Scientific Reports, 7:8407 (1-9).
16. Aktan-Collan, K., Haukkala, A., Mecklin, J.-P., Uutela, A. & Kääriäinen, H. Comprehension of cancer risk one and 12 months after predictive genetic testing for hereditary non-polyposis colorectal cancer. Journal of Medical Genetics 38, 787–792 (2001).
17. Lineweaver, T. T., Bondi, M. W., Galasko, D. & Salmon, D. P. (2014). Effect of knowledge of APOE genotype on subjective and objective memory performance in healthy older adults. American Journal of Psychiatry.
18. Schagen, S. B., Das, E. & van Dam, F. S. (2009). The influence of priming and pre‐existing knowledge of chemotherapy‐associated cognitive complaints on the reporting of such complaints in breast cancer patients. Psycho‐Oncology 18, 674–678.
19. Strain, E.C., Mumford, G.K., Silverman, K., Griffiths, R.R. (1994). Caffeine dependence syndrome: evidence from case histories and experimental evaluations. J. Am. Med. Assoc. 272, 1043–1048.
20. Bernstein ve ark. (2001). Caffeine dependence in teenagers. Drug and Alcohol Dependence, Elsevier. 66 (1-6).
21. Kendler ve ark. (2007). Specificity of genetic and environmental risk factors for symptoms of cannabis, cocaine, alcohol, caffeine, and nicotine dependence. Arch. Gen. Psychiatry. 64(11):1313-1320.
22. Kendler ve ark. (2008). Genetic and environmental influences on alcohol, caffeine, cannabis, and nicotine use from early adolescence to middle adulthood. Arch. Gen. Psychiatry. 65(6):674-682.
23. Pirastu ve ark. (2016). Non-additive genome-wide association scan reveals a new gene associated with habitual coffee consumption. Nature Scientific Reports. 6:31590.