TARİHSEL VE BİLİMSEL AÇIDAN VARFARİN

70 yıl önce hayatımıza fare zehri olarak girmiş olan varfarin, günümüzde kalp rahatsızlıkları ve atriyal fibrilasyondan kaynaklanan inmelerden korunma tedavilerinde en önemli yerlerden birine sahip olmaya devam ediyor. Ancak tüm bu başarısına rağmen bu antikoagülan, temelinden anlaşılabileceği seviyedeki tehlikesini koruyor. Yeni üretilen oral antikoagülanların çağına girdiğimizden, oral koagülanların bu uzun yolculuğunu başlatan ilacın, geri dönüp önce varfarinin keşfine ve geliştirilmesine, sonrasında ise farmakokinetiğine bakmakta yarar var.

1921 kışında, Alberta ve Kuzey Wisconsin’de birçok sığır bilinmeyen bir hastalıktan dolayı ölüyordu. Otopsi bu hayvanların iç kanama ve yüksek derecede morarmadan muzdarip olduğunu gösterdi. Bazı bölgelerde, tüm sürü bu hastalıktan etkileniyor ve semptomların başlangıcındana birkaç gün sonra hepsi ölüyordu. Hiçbir bilinen enfeksiyon ya da beslenme eksikliği tanımlanamadığı için dikkatler bu sığırların diyetine doğru yönelmişti. Frank W. Schofield ve Lee M. Roderick, bölgenin veteriner cerrahları, nemli tatlı yonca samanıyla beslenen sığırlar üzerinde bağımsız bir çalışma yaptı ve böylece, durumun tatlı yonca hastalığından (Melilotus Alba ve Melilotus officinalis) kaynaklandığını görmüştü. Küflü yemden kurtularak ya da kan transfüzyonuyla hastalığın geri çevrilebildiğini gösterdiler. Roderick bu edinilmiş koagülasyon hastalığından ‘plazma protrombin defekti’ olarak bahsediyordu.

1933 yılının Şubat’ının bir cumartesisinde, bu hemorajik hastalığa sürüsünün büyük bir kısmını kaybeden lokal bir çiftçi olan Ed Carlson, bu sorunun cevaplarını aramaya 200 mil uzaklıktaki Tarımsal Deney İstasyonu’na gitti. Tatlı yonca hastalığı kafasına yatmıyordu, sonuçta nesillerdir aynı tipte yem kullanılıyordu ve şimdiye kadar hiçbir yan etkisi olmamıştı. Carlson’la tanışmak Link ve ekibinin çalışmaları üzerinde büyük etkiye sahip olsa da, bu hastalığa sebep olan kimyasal cevabı bulmaları 6 yıl sürdü. Tavşanlardan alınan plazmayı kullanarak in vitro pıhtılaşma deney düzeneği kuran Link ve meslektaşları, yemde bulunan bileşiklerin kimyasal damıtmayla onlara yol göstereceğini düşündü. Öyle de oldu. 1940’ların başında kumarin adındaki doğal bir maddenin küflü yemle okside olarak 3-3’-metilenbis (4-hidroksikoumarin) ya da daha bilindik adıyla dikumarol ürettiğini kanıtlandı.

Resim 2: Güçlü bir kan inceltici ve fare zehri olan varfarini ilk izole eden laboratuarın sahibi, Wisconsin Üniversitesi’nden biyokimyacı Karl Paul Link.

1948’de Link kemirgen öldürücü olarak kumarin türevlerinin kullanılmasını önerdi. Ama bir sorn vardı. Dikumarol zehir olarak pratikte kullanılabilecek düzeyden daha yavaş kalıyordu. Bu yüzden dikumarolün birçok modifiye formu arasında çalışamalar yapıldı ve bir tanesinin diğerlerinden daha etkili olduğu keşfedildi: analog 42 yani varfarin. İsmini, yapılan deneylerin kaynağını sağlayan Wisconsin Mezun Araştırma Derneği’nden alan (Wisconsin Alumni Research Foundation + arin) varfarin, kemirgenlerde iç kanamaya sebebiyet vererek ölümlerine sebep oluyordu. Satışa çıktıktan çok kısa bir süre sonra Amerika’nın en çok satan fare ilacı haline geldi.

Resim 3: Zehirli yemin etkilerini gösteren, Link’in deneylerinden bir fotoğraf.
Resim 4: 1957 yılından kalma kemirgen ilacı olarak varfarinin reklamı.

1951 yılında bir deniz subayı 5 günlük süreçte birçok varfarin dozu alımı yaparak intihar etmeye çalıştığı için Deniz Harp hastanesine götürüldü. K vitamini tedavisi sayesinde tamamen iyileşti. Vitamin K aynın zamanda dikumarolün de antidotu olarak biliniyordu. Bu hızlı iyileşmenin gösterdiği üzere, aynı zamanda varfarinin de antidotu olarak kullanılabilirdi. Bunun üzerine varfarin terapötik antikoagün olarak kullanımına başlanması için bilimsel çalışmalar yapılmaya başlandı. Başka koagülanların kullanımı olmasına rağmen, heparin parenteral yola veriliyordu ve dikumarolün terapötik etkisinin görülmesi uzun süreler alıyordu. Varfarin, yüksek oral biyoyararlanımı ve yüksek hidrofilikliği, dikumarolden daha potent oluşu ve her şeye rağmen etkisinin K vitamini kullanılarak geri döndürülebilmesiyle diğer ilaçlardan öne çıktı. Böylece, Coumadin adı altında satışa sunulan varfarinin insanlarda klink olarak kullanımı 1954’te FDA tarafından onaylandı. 1982’de ilacın patenti sona erene kadar Wisconsin Üniversitesi söylenene göre bugünün parasıyla 120 milyon dolar kazandı.

Geniş bir alanda kullanımına karşı varfarin, reçetelendiğinde aldatıcı olabilen bir ilaç olarak ün kazandı. Aynı etkiye ulaşılması için gereken doz, hastadan hastaya çok değişiklik gösteriyordu. Neden bu kadar geniş bir terapötik aralığı olduğuysa biyolojik olarak bilinmediği için yeni gelen hastalarda gerekenn dozun tahmini zorlaşıyordu. Kişiler arası bu kadar fark eden doz aralığına rağmen kişiye özel bakıldığında çok küçük bir terapötik aralığı vardı: Gereken dozun azıcık bile olsa üstüne çıkmak ya da altında kalmak ilaç kaynaklı yan etkilere sebep oluyordu. Deri nekrozu ve saç dökülmesi gibi yan etkilerin yanında en sık karşılaşılan ve en önemli yan etkisi kanamaydı. 33 bilimsel çalışmanın meta analizine göre her yıl 100 hastadan 7.2’sinde majör, 1.3’ünde fatal kanamalara sebep oluyor. Aynı zamanda varfarin yan etkileri sebebiyle hastaneye başburulan ilaçlar arasında 3. sırada yer alıyor.

1970’lerin başlarında yaş, cinsiyet, boy, kilo ve başka etmenlerin varfarinin vücutta metabolize edilmesinde rol aldığı belirlense de, doğru dozun bulunmasıyla ilgili sıkıntılar hala devam etmekteydi. Bu durum 1990’larda İnsan Genom Projesi kapsamında varfarin tedavisinde rol oynayan spesifik genlerin araştırılmasına kadar devam etti. Araştırmacılar, VKORC1 geninin farklı bir versiyonunu içeren insanların varfarinden daha az etkilendiğini keşfetti. Benzer olarak, varfarini metabolize eden CYP2C9 enzimine sahip insanlarınsa daha az dozlara daha iyi yanıtlar vereceklerini tahmin ettiler.

Varfarinin bugüne gelişinden bahsettiğimize göre, gelin son olarak kimyasal ve farmakolojik olarak en baştan varfarini inceleyelim.

Bilimsel Açıdan Varfarin

Varfarin, tromboembolik durumların tedavisinde kullanılan oral 4-hidroksikumarin türetilmiş antikoagülandır. İki aktif izomerin rasemik karışımıdır; S-izomerler R-izomerlerin 3-5 katı daha güçlüdür. Varfarin ve heparin, aspirin, trombolitikler (reteplaz ve anistreplaz gibi), platelet agresyon inhibitörleri (absiksimab gibi) için terapötik endikasyonlar arasında bazı örtüşmeler vardır.

Aksiyon mekanizması

Varfarin vitamin K bağımlı koagülasyon faktörleri II, VII, IX, X sentezini ve antikoagülan protein C ve S’yi inhibe eder. Özellikle, Vitamin K epoksit rejenerasyonunu azaltan K vitamini epoksit redüktaz enzimi C1 alt birimini (VKORC1) inhibe eder. K vitamini bağımlı proteinlerin N-terminal bölgelerindeki glutamat kalıntılarının karboksilasyonundan gama-karboksiglutamat (GLA) oluşumunda kofaktördür. Karboksilasyon koagülasyon proteinlerinin aktivasyonu için gerekli olan konformasyonal değişime uğramasına izin verir. Varfarin VKORC1 ve vitamin K redüktazın inhibesiyle antikoagülan etkisini gösterir. Bu vitamin KH2 tükenmesi ve vitamin K bağımlı koagülanların gama karboksilasyonunun sınırlanmasıyla sonuçlanır.

GLA proteinleri osteokalsin, protein Sv e matrix GLA ile birlikte kemik dokusundan da sentezlenir. Varfarin bu proteinlerin karboksilasyonuna da müdahele eder ve osteoblastta vitamin K üretimi inhibe olur. Kanıtlanmamış olsa da bu etkiler hamilelik sırasında warfarin tedavisi uygulanan kadınların yenidoğanlarında bazı kemik anormalilerinden sorumlu olabilir.

Varfarin’in terapötik dozlar karaciğerde üretilen aktif K vitamini bağımlı proteinlerin üretilmesini totalde %30-50 azaltır. Ancak sentezlenmiş koagülasyon faktörlerinin aktivitesini etkilemez. Bunu bir sonucu olarak ilacın klinik etkilerinin görülmesi için 3-4 gün beklenmesi gerekebilir.

Farmakokinetiği

Oral yolla vücuda alınır. Albümin başta olmak üzere yüksek oranda (%97 civarı) plazma proteinlerine bağlanır. Karaciğer, akciğer, dalak ve böbreklere yayılır. Plasentadan geçer ve teratojen olarak bilinir. Tek doz varfarinin yarı terminal ömrü 7 gündür; ancak, klinik anlamda etkinin yarı ömrü aktive olmuş koagülan faktörlerin katabolizma hızına bağlı olarak 20-60 saat aralığında değişebilmektedir. Oral alınan dozun %92 kadarı başta metabolitler halinde üreyle atılır.

Tarihine bakıldığında yolculuğuna tatlı yonca hastalığından fare zehrine, oradan bir ilaç haline dönüşen varfarinin günümüzde dünyada en çok kullanılan oral antikoagülan olması inanılmaz bir hikaye. Bilimle birlikte yeni geliştirilen birçok antikoagülana rağmen, varfarinin önemli medikal buluşlardan biri olarak tarihte yer almaya devam edecek.

KAYNAKÇA:

  1. https://www.clinicalkey.com/#!/content/drug_monograph/6-s2.0-650.
  2. https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/warfarin.
  3. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2006.02806.x
  4. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07119.x
  5. Wardrop D, Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin. Br J Haematol. 2008 Jun;141(6):757-63. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07119.x. Epub 2008 Mar 18. PMID: 18355382.
  6. Copeland CE, Six CK. A tale of two anticoagulants: warfarin and heparin. J Surg Educ. 2009 May-Jun;66(3):176-81. doi: 10.1016/j.jsurg.2009.03.035. PMID: 19712919.
  7. https://doi.org/10.1182/asheducation-2008.1.251
  8. https://doi.org/10.1038/nrcardio.2017.172
  9. https://www.sciencehistory.org/distillations/a-study-in-scarlet.
  10. Story of warfarin: From rat poison to lifesaving drug, Ramachandran Sreekumar, Pitchai Shivanesan, Year : 2018 | Volume: 5 | Issue Number: 3 | Page: 174-175

Editörler: Nurbanu Okur ve Günsu Gürgün

Berrin Korkut

Kütahya Sağlık Bilimleri Üniversitesi 4. Sınıf Tıp Öğrencisi

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.