Mikrobiyotanın Unutulmuş Elemanları: VİROM

Mikrobiyotanın Unutulmuş Elemanları: VİROM

İnsan vücudu, kendine ait hücrelerin tam 10 katı kadar mikroorganizmayı barındırır ve onlarla çeşitli kommensal, mutualist ve bazen de patolojik ilişkiler içindedir. Mikrobiyota dediğimiz bu grup; bakteri, parazit ve virüsler gibi farklı alemlerden üyelere sahiptir. Araştırmacılar dahil çoğumuz, daha çok bakteriler üzerine yoğunlaşıyor diğer iki elemanı ihmal ediyoruz. Bu yazıda hak ettiği değeri görmediğini düşündüğüm viromu daha yakından inceleyeceğiz.

Virom Nedir – Nelerden Oluşur?

Virom, vücudumuzda bulunan tüm virüslerin oluşturduğu bir kümedir. Bir insanda toplamda ortalama 3 × 1012 adet virüs ve 1500 farklı genotip olduğu biliniyor. 4,8 × 108 ile bağırsaklar tahmin edileceği gibi en çok virüs barındıran organdır. İdrarda 107, kanda 105 ve cildin her santimetrekaresinde 106 adet viral partikül bulunmaktadır. Ayrıca her vücut bölümü farklı bir mikro çevreye, dolayısıyla farklı viroma sahiptir.

Yakın zamana kadar yetim kalan bir alan olması nedeniyle bu konuda yapılan araştırmalar ve bilgilerimiz henüz çok azdır. Öncesinde, virüsler sadece hastalıklarla ilişkilendiriliyordu. Ancak modern dizileme tekniklerinin sağladığı imkanlarla yapılan çalışmaların artması ile sağlıklı bir vücudun homeostazında da rolü olabileceğine dair kanıtlar elde edildi.

“Virom” kelimesini kullanan ilk makale 2003 yılında yayımlandı. Bu makale, mikrobiyomda viral partiküllerin de bulunduğunu açıklıyordu. Aynı yıl, insan feçesindeki bakteriyofajlar tanımlanmaya başlandı ve böylece “virüs” algımızı değiştirecek yeni bir döneme girilmiş oldu.

Virom; bakteriyofajlar ve ökaryotik virüslerden oluşuyor. Bakteriyofajlar, mikrobiyomun bakteriyel üyeleriyle gerçekten karmaşık ve anlaşılmaya muhtaç ilişkilere sahip. Farklı yaşam döngülerine sahip fajlar, bakterileri farklı yönden etkileyebiliyor. Litik türler, bakterilerin içinde çoğalıp bakteriyi patlatarak dağılmayı seçerken; lizojenik türler, genlerini bakteri genomuna aktararak varlığını sürdürüyor. Bu nedenle litik fajlar, mikrobiyom içindeki bakteriyel toplulukların yoğunluklarını değiştirebilirken, lizojenik fajlar da bu bakterilere antibiyotik direnci, toksin üretimi ve hatta yüzey yapılarının değiştirilmesi gibi yeni özellikler kazandırabiliyor. İlginç bir şekilde insan genomuna da entegre olmuş bir virüs ailesiyle karşılaşılmıştır. “Bornavirüs Ailesi”

Ökaryotik virüslerde ise çoğunlukla bir patolojiye sebep olduğu görüşü var. Ancak yakın zamanda yapılan bir çalışma bunu yalanlar nitelikte. Araştırmada ishal etkeni ökaryotik bir virüs olan Norovirüsün, antibiyotikle tedavi edilmiş farelerde bağırsak morfolojisini ve içeriğini eski haline getirebileceği gösterilmiştir. Ayrıca ökaryotik virüs üyeleri Annloviridea ve Circoviridea’nın herhangi bir hastalık olmaksızın insan dışkısında sık sık gözlemlenmesi onların kommensal olabilecekleri ihtimalini güçlendiriyor.

Hepimiz Benzersiz Viromlara Sahibiz

Yapılan çalışmalarda monozigotik ikizlerin mikrobiyomlarındaki bakteriyal içerikler benzer olsa da viromlarında ciddi farklılıklar bulundu. Yine başka bir gözlemde aynı evde yaşayan kişilerin bakteri çeşitliliği birbirine benzerken; bağırsaklarındaki virom içeriğinin oldukça kişisel olduğu görülmüştür. Bir diğer araştırmada ise ikizler arasındaki virom içeriğinin akraba olmayan bireylere kıyasla daha yakın olduğu sonucuna ulaşıldı.

 Virom içeriği bu kadar kişisel olmasına rağmen yapılan bir çalışmada sağlıklı 64 kişinin yarısından fazlasında 23 adet ortak bakteriyofaj gözlendi. Diğer araştırmaların da bunu desteklemesi üzerine bir “Çekirdek Virom” hipotezi oluşturuldu ve bağırsaklardaki fajlar:

  1. Yaygın olarak bulunan grup (çoğunlukla Anellovirüsleri, Picobirnavirüsleri, Aichivirüsleri içerir.)
  2. Daha seyrek görülen grup
  3. Çok nadir veya bireye özgü bulunan grup

olmak üzere 3 ana sınıfa ayrıldı. Ancak bunun doğruluğunun tam olarak kanıtlanması için daha çok araştırmaya ihtiyaç vardır.

Virom İçeriğini Etkileyen Faktörler

Tıpkı bakteriyomda olduğu gibi virüslerin varlığını da etkileyen pek çok faktör bulunmakta. Yaş, cinsiyet ve çevre bunların başında gelir. Diyetin de bağırsaktaki bu virom içeriğine etki ettiği; benzer beslenme şekillerine sahip kişilerin viromlarının daha benzer olduğu ve diyet değişikliklerinin viromda değişim yarattığı görülmüştür.

Çevre etkisine örnek vermek gerekirse Avustralya’da farklı iki coğrafyadaki ishalli çocuklar üzerinde yapılan bir çalışmada kentlerde yaşayan çocukların fekal örneklerinde daha düşük viral çeşitlilik görülmüştür.

İmmün durum da viral kompozisyona etki eder. Örneğin AIDS’li hastaların barsak viromunda Adenoviridea ve Anneloviridea ailelerinin çoğalma eğiliminde olduğu görülmüştür. Bu gözlem bazı virüslerin diğer viral enfeksiyonların oluşumu için daha uygun bir ortam oluşturabileceğinin bir göstergesi olabilir. Ek olarak bu ko-enfekte virüsler belirlenerek zayıf immünolojik cevap için bir biomarker olarak kullanılabilir.

Çeşitli hastalık durumlarında da virom çeşitliliğinde değişim gözlendi ancak bunun bir neden mi yoksa bir sonuç mu olduğu henüz belirlenemedi. Özellikle bağırsak viromunun hastalıklardaki rolü kesin olarak gösterilemese de otoimmün hastalıklardan karaciğer hastalıklarına ve hatta merkezi sinir sistemi hastalıklarına kadar pek çok hastalıkla ilişkilendirilmiştir.

Diğer Mikrobiyom Üyeleri ile İlişkileri

Virüsler ve diğer mikrobiyom komponentleri arasındaki ilişkiler çok ilgi çekicidir. Birbirleri üzerinde hastalık oluşturma derecelerini değiştirebilme özelliklerine sahiptirler. Örneğin yakın zamanda Trichomonas Vaginalis’i enfekte ederek patojenitesini hafifleten bir virüs tanımlandı. Ayrıca immünsupresif bireylerde mantarları enfekte eden bazı virüsler bulundu.

Yaşla Birlikte Değişim Var

Bir yenidoğan bağırsağının steril olduğu görüşü halen bir tartışma konusudur. Bebeğin ilk dışkısı olan mekonyumun incelenmesinde herhangi bir viral partiküle rastlanmasa da 1. haftadan sonra dışkıda virüsler görülebilmiştir.

Bir yetişkin ile bir infant arasındaki viral içerikte, hatta infantın gelişim dönemleri arasındaki viral çeşitlilikte bile ciddi farklılıklar görülmüştür. Yani bebeklik döneminde virom daha kararsız bir yapıya sahiptir. Öyle ki hayatın birinci haftasında virom şiddetli değişime uğrar. Birinci haftanın örneklerinde var olan viral genotiplerinin yarısından fazlası ikinci haftanın örneklerinde artık belirlenemez.

Yenidoğanlarda barsak bakteri florası yıllar geçtikçe çeşitlenir. Ancak fajlarda bu durumun tam tersi olduğu gözlenmiştir. Yenidoğanlar doğdukları zaman barsaklarında yüksek faj yükü taşırlar. İlerleyen zamanlarda ise bu miktarda azalma görülmüştür. Bu fenomen infantlarda faj ve bakteriyel topluluklar arasında negatif bir dinamik olduğunu öne sürüyor. Fajların aksine ökaryotik virüslerde de tıpkı bakteriler gibi zamanla çeşit ve sayılarında artış izlenmiştir.

2015 yılında yapılan bir çalışmada dört çift ikizden, doğumdan 2. Yaşına kadar eşit zaman aralıklarında 6 kez örnekler alınmış ve bakteriom/virom içerikleri karşılaştırılmıştır. Artan yaşla birlikte bakteri çeşitliliği ve sayısının arttığı görülürken, fajların çeşitliliğinin ve bolluğunun en çok olduğu dönem hayatın ilk ayıydı. Zamanla bu çeşitlilik ve bolluk önemli ölçüde azaldı. Buradaki tek istisna yaşamın ilk yıllarında zamanla artan bakteriyofaj ailesi olan Microviridea’lardır.

Yine ökaryotik virüslerden Adenoviridea, Anelloviridea, Astroviridea, Parvoviridea, Picornaviridea, Picobirnaviridea ve Reoviridea aileleri, klinik semptom olmasa bile infantların dışkı örneklerinde gözlenmiştir. Bu virüslerin ise yaşla beraber arttığı görüldü. Örneğin Anelloviridea üyeleri bebeğin üç aylık yaşamından itibaren mevcuttu ve 6 ve 12. aylar arası en bol olduğu zamanlardı.

Yetişkinlerde ise daha stabil bir virom görüyoruz. Yapılan bir çalışmada aynı bireyde tanımlanan viral genotiplerin %95’inin 1 yıllık süre boyunca devam ettiği, başka bir çalışmada ise bu genotiplerin %80’inin 2,5 yıllık bir süre boyunca devam ettiği tespit edilmiştir. Bunlar içinde mutasyon oranları yüksek türler de vardı. Örneğin Microviridea ailesinden bir türün mutasyon hızı o kadar yüksekti ki 2,5 yıllık çalışma süresi içinde yeni bir türe dönüştü. Bağırsak fajlarının tek bir birey içinde bile bu kadar hızlı değişebilmesi, bağırsak viromunun muazzam bireysel farklılığını açıklayan güçlü bir kanıt.  

Antibiyotiklerin Virom Üzerindeki Etkisi

2015 yılında bir ekip farklı virom örnekleri üzerindeki antibiyotik tedavisinin etkilerini araştırdı. İntravenöz uygulanan geniş spektrumlu antibiyotikler; oral viromları, fekal viromlardan daha fazla etkilemiştir. Bunun nedeni olarak fajlar arasındaki konakçı bakteri farklılığı ve bu bakterilerin antibiyotiklere tepkisinin farklı olması sorumlu tutuluyor.  Ayrıca antibiyotik direnci genlerine sahip fajlar bir şekilde kaçmayı başarmış ve hatta sayılarını artırmayı dahi başarabilmişlerdir.

KAYNAKÇA

  1. Beller, L., & Matthijnssens, J. (2019). What is (not) known about the dynamics of the human. Current Opinion in Virology , 52-57.
  2. Zarate, S., Taboada, B., Yocupicio-Monroy, M., & Arias, C. F. (2017). Human Virome. Elsevier, Archives of Medical Research, 701-716.

Yazar: Esra ESMER

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi dönem 4 öğrencisi.

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.