SMA HASTALIĞI

SMA HASTALIĞI NEDİR?

Spinal musküler atrofi ya da kısaca SMA son dönemlerde birçoğumuzun sık sık duymaya başladığı bir hastalık. SMA kasları zayıflatan, hareket ve solunum ile ilgili problemlere neden olan genetik bir hastalıktır. Hastalık yaşamın erken döneminde semptomlarını ciddi şekilde göstermeye başlar ve hızla kötüye giden bir seyri vardır. SMA hastalığında omurilikteki motor nöronlarda kayıp söz konusudur. SMA hastalığı ilk olarak 1890’lı yıllarda iki bilim insanı Johann Hoffman ve Guido Werdnig tarafından bulunmuştur. SMA Tip 1 hastalığının Werdnig Hoffman hastalığı olarak anılmasının nedeni de budur.1995 yılında ise hastalığa neden olan gen bulunmuş ve Survival Motor Neuron (SMN) yani hayati önem taşıyan gen olarak tabir edilmiştir. Dr. Judith Melki ve ekibi tarafından bulunan bu gen hastalığın seyrini değiştirmiştir. Bu tarihten itibaren ilaç araştırmaları başlamış ve geçen 30 yıl zarfında birçok yeni çalışmanın önü açılmıştır.

SMA NEDEN OLUR?

Sinir sisteminde motor nöronların hayatta kalmasını sağlayan SMN proteini bulunur. Bu protein motor nöronlarda gen ekspresyonunda önemli rol oynar. Bu proteinin eksikliği SMA’ya neden olur. SMN1 geni üzerindeki 5.kromozom kusuru SMN eksikliğine neden olur. SMA teşhisi konan hastalarda en yaygın SMN1 mutasyonu exon 7 olarak bilinen tüm segmentin silinmesidir yani SMN1’in yok olmasıdır. Komşu SMN2 genleri iki gen arasındaki yüksek benzerlik nedeniyle SMN1 geni eksikliğini kısmen kompanse edebilir. SMA’nın SMN1 kusuru nedeniyle oluşmayan nadir türleri de vardır.

SMA TİPLERİ

SMA’nın genel itibariyle 5 tipi vardır:

• Tip 0: Gebeliğin son dönemlerinde fetal hareketliliğin azalması ile karakterizedir, bu bebeklerde erken doğum görülür ve genellikle ciddi defektlere sahip olduklarından ilk 6 ay içinde kaybedilirler.
• Tip 1: En şiddetli tiptir ve 6 aylıktan küçük çocuklarda gelişir.
• Tip 2: Tip 1’den daha az şiddetlidir 7-18 aylık çocuklarda gelişir.
• Tip 3: Tip 1 ve 2’den daha az şiddetlidir 18 aylıktan büyük çocuklarda gelişir.
• Tip 4: Genellikle hafif sorunlara neden olur ve yetişkinlerde gelişir.

Tip 1 ve 2’nin yaşam süresini etkilemesi beklenir ancak tip 3 ve 4’te beklenen yaşam süresinde genellikle bir değişiklik yoktur.

SMA HASTALIĞINDA SEMPTOMLAR

Semptomların şiddeti ve şekli hastalığın tipine göre değişmekle birlikte genel olarak vücut merkezine yakın uzuvlarda hastalığın etkileri daha fazla görülür. Genel olarak ise semptomlar:

• Sarkık ve zayıf uzuvlar.
• Oturma, emekleme ve yürümede sorunlar.
• Titreme.
• Yutma ve nefes almada zorluk.

SMA’DA EPİDEMİYOLOJİ

SMA’da bu tür epidemiyolojik çalışmalar Yeni Doğan SMA Taramasının nasıl ve ne koşullarda kullanılması hakkında önemli bilgiler sunar.

SMA insidansı 6.000 ile 11.000 canlı doğumda 1 olarak tahmin ediliyor ve SMN1 mutasyonu taşıyıcılık oranı genel popülasyonda %2 ile %3 arasındadır. İnsidans etnik kökene göre değişmektedir.

Küba’da yapılan bir çalışmada tip 1 SMA’lı hastaların verileri 6 yıl boyunca incelenmiş ve tip 1 SMA insidansının toplumda 100.000 canlı doğumda 3,53 olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Hastaların kendi belirttikleri etnik kökene göre sınıflandırma yapıldığında ise beyazlarda 100.000 canlı doğumda 8 tip 1 SMA’lı çocuk doğduğu, siyahlarda ise 100.000 canlı doğumda 0,89 tip 1 SMA’lı çocuk doğduğu gözlenmiştir. Melezlerde ise bu oran 100.000 canlı doğumda 0,96 olarak belirtilmiştir.

Umman’da retrospektif ve prospektif bir çalışma yapılmış ve bu çalışmada hastalar klinik özelliklerine göre tip 1, tip 2 ve tip 3 olarak sınıflandırılmıştır. Tiplere göre ayrım olmadan SMA insidansı 6.000 canlı doğumda 1 olarak raporlanmıştır. Tüm SMA vakalarının %65’ini tip 1 SMA’lı vakaların oluşturduğu görülmüştür. SMN delesyonu tüm vakaların %70’inde görülmüştür ve tip 1 SMA’lı vakaların %83’ünde motor nöron delesyonu görülmüştür.

Estonya’da 1996-2020 yıllarını kapsayan geriye dönük yapılan bir çalışmada Estonya’daki SMA’lı doğum prevalansı 8,286’da 1 (%95 GA) olarak bulunmuştur. Tiplerin oranları ise SMA tip 0 (%1,8), SMA tip 1 (%43,9), SMA tip 2 (%22,8), SMA tip 3 (%29,8) ve SMA tip 4 (%1,8) olarak bulunmuştur.

SMA’DA TEŞHİS

SMA’nın teşhisi genellikle SMN1’in mutasyonunu saptayan genetik testlerle yapılır. SMA semptomatik olarak incelendiğinde çok fazla ayırıcı tanı imkanı vermediği için bir yere kadar kesin teşhis konulabilir. SMA için erken teşhis imkanları mevcuttur bunlar preimplantasyon ve doğum öncesi teşhis yöntemleridir.

09.05.2022 tarihi itibariyle ülkemizde Yenidoğan Metabolik ve Endokrin Tarama Programına SMA taraması da eklenmiştir.

SMA’DA TEDAVİ

2016’nın Aralık ayında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), SMA’lı bireyleri tedavi etmek için onaylanan ilk ilaç olarak nusinerseni (Spinraza™) onayladı. Nusinersen SMN proteini miktarını artırarak fonksiyonel SMN2 üretimini destekleyen intratekal olarak verilen bir antisens oligonükleotittir (ASO). İlaç, omurilik sıvısına enjekte edilerek uygulanır. Erken başlanılan nusinersen tedavisinin olumlu sonuçlara yol açtığı raporlanmıştır.

2019’un Mayıs ayında ise FDA infantil başlangıçlı SMA’sı olan 2 yaşından küçük çocuklar için onasemnogen abeparovec-xioi (Zolgensma ™) gen tedavisini onayladı. Güvenli bir virüs, hedeflenen motor nöronlara tamamen işlevsel bir insan SMN genini iletir, bu da kas hareketini ve işlevini geliştirir. Bu bir kerelik intravenöz enjeksiyon gen tedavisi, adeno-ilişkili virüs serotip 9’u kullanır ve onu SMN1 genini hücrelere iletmek ve böylece vücudun fonksiyonel SMN proteini üretmesini sağlamak için kullanır.

2020’nin Ağustos ayında FDA iki aylık ve daha büyük yaştaki hastaları SMA ile tedavi etmek için ağızdan verilen ilaç risdiplamı (Evrysdi) onayladı. Bu ilaç, SMN2 eklemesini (splicing) değiştirir ve böylece fonksiyonel SMN protein seviyelerini artırarak çalışır.

Bu tür tedavilere ek olarak fiziksel rehabilitasyon kaslarda işlev kaybının azaltılmasına ve kaybedilen işlevin geri kazanılmasına olanak sağlayabilir.

KAYNAKÇA

Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 2000 Feb 24 [updated 2020 Dec 3]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews^® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2022. PMID: 20301526.

Crawford TO, Pardo CA. The neurobiology of childhood spinal muscular atrophy. Neurobiol Dis. 1996 Apr;3(2):97-110. doi: 10.1006/nbdi.1996.0010. PMID: 9173917.

Zaldívar T, Montejo Y, Acevedo AM, Guerra R, Vargas J, Garofalo N, Alvarez R, Alvarez MA, Hardiman O. Evidence of reduced frequency of spinal muscular atrophy type I in the Cuban population. Neurology. 2005 Aug 23;65(4):636-8. doi: 10.1212/01.wnl.0000172860.41953.12. PMID: 16116135.

Koul R, Al Futaisi A, Chacko A, Rao V, Simsek M, Muralitharan S, Ganguly SS, Bayoumi R. Clinical and genetic study of spinal muscular atrophies in Oman. J Child Neurol. 2007 Oct;22(10):1227-30. doi: 10.1177/0883073807306268. PMID: 17940251.

Sugarman EA, Nagan N, Zhu H, Akmaev VR, Zhou Z, Rohlfs EM, Flynn K, Hendrickson BC, Scholl T, Sirko-Osadsa DA, Allitto BA. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012 Jan;20(1):27-32. doi: 10.1038/ejhg.2011.134. Epub 2011 Aug 3. PMID: 21811307; PMCID: PMC3234503.

Ogino, S. & Wilson, R. B. Genetic testing and risk assessment for spinal muscular atrophy (SMA). Human Genetics (2002). doi:10.1007/s00439-002-0828-x

Lefebvre, S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell (1995). doi:10.1016/0092-8674(95)90460-3

Darras, B. T. Non-5q spinal muscular atrophies: The alphanumeric soup thickens. Neurology (2011). doi:10.1212/WNL.0b013e3182267bd8

Arnold, W. D., Kassar, D. & Kissel, J. T. Spinal muscular atrophy: Diagnosis and management in a new therapeutic era. Muscle and Nerve (2015). doi:10.1002/mus.24497

Sarv S, Kahre T, Vaidla E, Pajusalu S, Muru K, Põder H, Gross-Paju K, Ütt S, Žordania R, Talvik I, Õiglane-Shlik E, Muhu K, Õunap K. The Birth Prevalence of Spinal Muscular Atrophy: A Population Specific Approach in Estonia. Front Genet. 2021 Dec 22;12:796862. doi: 10.3389/fgene.2021.796862. PMID: 35003227; PMCID: PMC8729775.

Claborn MK, Stevens DL, Walker CK, Gildon BL. Nusinersen: A Treatment for Spinal Muscular Atrophy. Ann Pharmacother. 2019 Jan;53(1):61-69. doi: 10.1177/1060028018789956. Epub 2018 Jul 16. PMID: 30008228.

Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, Chiriboga CA, Saito K, Servais L, Tizzano E, Topaloglu H, Tulinius M, Montes J, Glanzman AM, Bishop K, Zhong ZJ, Gheuens S, Bennett CF, Schneider E, Farwell W, De Vivo DC; ENDEAR Study Group. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-1732. doi: 10.1056/NEJMoa1702752. PMID: 29091570.

Malone DC, Dean R, Arjunji R, Jensen I, Cyr P, Miller B, Maru B, Sproule DM, Feltner DE, Dabbous O. Cost-effectiveness analysis of using onasemnogene abeparvocec (AVXS-101) in spinal muscular atrophy type 1 patients. J Mark Access Health Policy. 2019 May 8;7(1):1601484. doi: 10.1080/20016689.2019.1601484. PMID: 31105909; PMCID: PMC6508058.

Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodino-Klapac LR, Prior TW, Lowes L, Alfano L, Berry K, Church K, Kissel JT, Nagendran S, L’Italien J, Sproule DM, Wells C, Cardenas JA, Heitzer MD, Kaspar A, Corcoran S, Braun L, Likhite S, Miranda C, Meyer K, Foust KD, Burghes AHM, Kaspar BK. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1706198. PMID: 29091557.

Mahajan R. Onasemnogene Abeparvovec for Spinal Muscular Atrophy: The Costlier Drug Ever. Int J Appl Basic Med Res. 2019 Jul-Sep;9(3):127-128. doi: 10.4103/ijabmr.IJABMR_190_19. PMID: 31392173; PMCID: PMC6652281.

Hoy SM. Onasemnogene Abeparvovec: First Global Approval. Drugs. 2019 Jul;79(11):1255-1262. doi: 10.1007/s40265-019-01162-5. PMID: 31270752.

Ratni H, Ebeling M, Baird J, Bendels S, Bylund J, Chen KS, Denk N, Feng Z, Green L, Guerard M, Jablonski P, Jacobsen B, Khwaja O, Kletzl H, Ko CP, Kustermann S, Marquet A, Metzger F, Mueller B, Naryshkin NA, Paushkin SV, Pinard E, Poirier A, Reutlinger M, Weetall M, Zeller A, Zhao X, Mueller L. Discovery of Risdiplam, a Selective Survival of Motor Neuron-2 ( SMN2) Gene Splicing Modifier for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA). J Med Chem. 2018 Aug 9;61(15):6501-6517. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00741. Epub 2018 Jul 25. PMID: 30044619.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560687/#

https://www.ninds.nih.gov/spinal-muscular-atrophy-fact-sheet

https://tr.wikipedia.org/wiki/Spinal_m%C3%BCsk%C3%BCler_atrofi#cite_note-NORD2019-2

https://hsgm.saglik.gov.tr/tr/cocukergen-tp-liste.html?view=article&id=6711&catid=880

https://en.wikipedia.org/wiki/Spinal_muscular_atrophy

https://www.acibadem.com.tr/ilgi-alani/sma-hastaligi/

https://www.nhs.uk/conditions/spinal-muscular-atrophy-

sma/#:~:text=Spinal%20muscular%20atrophy%20(SMA)%20is,to%20help%20manage%20the%20symptoms.