İntiharın Genetik Analizi

Giriş

Dünyada her yıl 700.000’den fazla insan intihar ediyor. Ve bu aileleri ve toplumu çokça etkileyen bir trajedidir. İntihar, 2016 yılında 15-29 yaşındaki kişiler arasında ikinci sıradaki ölüm nedeniydi. En yaygın yöntemler; kendini asmak, zehirlemek ve ateşli silahlardı. Bilimsel kanıtlardan biliyoruz ki intihar davranışına genetik bir yatkınlık vardır.

Bugün bu yazıda 2022 yılında İtalya’da yapılan intiharın genetik analizi ile ilgili olan bir çalışmayı özetleyeceğim. Çalışmada 2007 ve 2017 yılları arasında intihar eden 111 kişiyi incelemektedir. DNA örnekleri ile çoklu nörobiyolojik yolaklardan 22 gen araştırılmıştır.

Seçilen Genler

Dopamin reseptörü D4 (DRD4) geni, bir dizi damgalanmış gen barındıran CpG adalarını içeren bir kromozomal bölgede yer alır. Bu genin üçüncü ekzonundaki değişken sayıda ardışık tekrarlar birkaç grup tarafından araştırılmıştır. 5-hidroksitriptamin reseptöründeki (HTR1A, HTR1B, HTR2A ve HTR2C) ve ayrıca serotonin taşıyıcı (SLC6A4) genlerindeki birçok SNP, VNTR ve allel, agresifliği veya intihar eğilimlerini etkileyebildiği için bu polimorfozimler de çalışmaya dahil edilmiştir.

(SNP-Single nucleotide polymorphism- DNA sekansında tek bir nükleotidin farklı olmasıdır.VNTR-variable number tandem repeats- DNA profillemesinde genomda tekrar eden diziler kullanılır. Bu diziler değişken sayılı bitişik tekrarlar olarak adlandırılır.)

Serotonin-taşıyıcıya bağlı polimorfik bölgenin (5-HTTLPR) kısa vadeli yeniden intihar girişimi riskinin bir öngörücüsü olduğu bildirilmektedir. Adrenoseptör Alfa 2 A (ADRA2A) genindeki varyasyonlar intihar ve içine kapanık davranış vakalarında tanımlanır. Nitrik oksit sentazın (NOS I) nöronal izoformunun saldırganlığı içeren çeşitli davranışları değiştirdiği tespit edilmiştir. NOS I Exon 1f’deki promotör VNTR’yi analiz etmek yerine istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir farkı doğrulamak için popülasyondaki ve kontrol grubundaki SNP varyasyonu incelenmiştir. Monoamin oksidaz A (MAOA) VNTR’leri arasındaki bağlantıyı inceleyen çalışmalar, belirli vakalarda psikiyatrik hastalarla istatistiksel olarak anlamlı bir bağ göstermektedir. Katekol-O-metiltransferaz (COMT) gen varyasyonu, özellikle Val108/158Met polimorfizmi, yakın zamanda intiharlarla ilişkilendirilmiştir.

Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) genindeki spesifik aleller veya SNP’lerin şizofreninin etiyolojisi üzerinde nörobiyolojik etkileri vardır. Dopamin reseptörü (DRD2) genindeki seçilen SNP’ler, alkol bağımlılığı ve diğer ilişkili bozuklukların gelişimi için olası genetik risk faktörleridir. Bu SNP’ler intihar girişiminde incelenmiştir. Sodyum kanalı voltaj kapılı tip VIII alfa polipeptidi (SCN8A), vezikülle ilişkili membran proteini 4 (VAMP4) ve prenile Rab alıcı 1 (RABAC1) genlerindeki veya bunlara bitişik gen varyantları, intihar girişimlerinde aşırı aktif hale gelir. Son olarak, cAMP-yanıt elemanı bağlayıcı proteinlerde (CREB1) polimorfizmlerindeki varyasyonlarla önemli bağlar bulunmuştur.

Genetik Sonuçları

Çalışmada istatistiksel olarak anlamlı 19 varyant tanımlanmıştır. Tanımlanan gen varyantlarından yedisi daha önce hiç gözlemlenmemiş, yedisi kontrol popülasyonunda daha düşük bir sıklığa sahip ve üçü genel popülasyondan %0.5’ten daha az sıklığa sahiptir. SLC6A4 ve CREB1’de olan mutasyonlar kodlanmış amino asidi değiştirmeyen eş anlamlı mutasyonlardır. MAOA, HTR2A, SCN8A ve NOS3 mutasyonları ise yanlış anlamlı mutasyonlardır.

MAOA>arjininden triptofana

HTR2A>metiyoninden treonine

SCN8A>alaninden serine

NOS3>fenilalaninden lösine amino asit değişikliğini gösterir.

Bu eş anlamlı olmayanlar, bu genlerin protein ürününü ve biyofiziksel özelliklerini değiştirerek, proteinin işlevinin de değişebileceğini düşündürtmüştür. SNV, DRD2 transkripsiyonel başlangıç ​​bölgesinin yukarı akışında yedi baz çifti gözlemlemesine rağmen, protein dizisini etkilemeyecek olsa da, transkripsiyon faktörlerinin veya mikroRNA’ların bağlanma afinitesini etkileyerek konakçı veya distal genlerin transkripsiyonel aktivitesi üzerinde muhtemelen bir etkisi olabileceği görülmüştür.

Genel popülasyonla karşılaştırıldığında seride gözlemlenen daha düşük sıklığa sahip yedi varyanttan ikisi DRD4 geninin kodlama bölgesindeydi ve biri eş anlamlı diğeri shift idi. Eş anlamlı varyant daha önce intihar davranışı ile ilişkili olduğu gösterilen bir VNTR’dir. ACE geninde potansiyel koruyucu rolü olan dört varyant mevcuttur. Son olarak, NOS3’teki varyant geni, ekson 7’de aspartik asidin glutamik aside amino asit değişimine yol açan bir yanlış anlamlı mutasyondur. Bu iyi huylu olarak rapor edilmektedir.

Elde edilen sonuçlardan bu kohort çalışmasında intiharla birkaç potansiyel genetik bağlantının altı çizilmiştir. Bu da popülasyondaki belirli genetik varyantlar ile intihar davranışı arasındaki ilişkiyi destekler.

Kaynakça

  • World Health Organization. Suicide, 17 June 2021. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/suicide. [Google Scholar]
  • World Health Organization. Suicide: one person dies every 40 seconds. https://www.who.int/news/item/09-09-2019-suicide-one-person-dies-every-40-seconds. [Google Scholar]
  • Asberg M. Neurotransmitters and suicidal behavior. The evidence from cerebrospinal fluid studies. Ann New York Acad Sci. 1997;836:158–181. [Crossref], [Web of Science ®], [Google Scholar]
  • Serretti A, Cristina S, Lilli R, et al. Family-based association study of 5-HTTLPR, TPH, MAO-A, and DRD4 polymorphisms in mood disorders. Am J Med Genet. 2002;114:361–369. [Crossref], [Google Scholar]
  • Zai CC, Tiwari AK, Basile V, et al. Association study of tardive dyskinesia and five DRD4 polymorphisms in schizophrenia patients. Pharmacogenomics J. 2009;9:168–174. [Crossref], [Web of Science ®], [Google Scholar]
  • https://doi.org/10.1080/20961790.2020.1835156

Hazal Uysal

Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.