FRAGILE X SENDROMU

Fragile X Sendromu, X kromozomunda bulunan ve FMRP proteininin sentezinden sorumlu olan FMR1 geninin sessizleştirilmesi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Hagerman, Amiri ve Cronister tarafından özetlenmiş Fragile X için yaygın olan özellikleri arasında zeka geriliği, hiperaktivite, dikkat süresinin kısalması gibi durumlar bulunmaktadır (Hagerman et al., 1991). Bu hastalık, en sık görülen kalıtsal zekâ geriliği sendromudur (Huber et al., 2002). FMR1 geni 1991 yılında tanımlanmış (Fernández et al., 2013) ve o günden bu yana hem eksikliğinden ortaya çıkan bu hastalık hem de ürettiği proteinin işlevi ve yer aldığı yolaklar hakkında birçok araştırma yapılmıştır. Bu gen bölgesinde bulunan CGG dizisinin tekrar sayısının artmasıyla FMRP (‘Fragile X Mental Retardation Protein’) sentezi değişime uğramaktadır. Bu ayki yazımda sizlere Fragile X Sendromu ve altında yatan nedenler hakkında bilgi vermeye çalışacağım. 

FMR1 Geni ve FMRP

FMR1 genindeki CGG tekrar sayısı arttığında, Genel olarak bu hastalıkla ilişkilendirilen FMR1 geni mutasyonu -yazımın en başında belirttiğim gibi- CGG tekrar sayısının artması olsa da gen içindeki farklı mutasyonlar (örneğin nokta mutasyonları) da bu hastalığın ortaya çıkmasına neden olabilir (Handt et al., 2014). Bu nedenle sadece CGG tekrar testleriyle değil, daha nadir olsalar da diğer mutasyonların kontrol edilmesiyle birlikte genetik testlerin yürütülmesi ve bu şekilde doğru teşhisin konulabilmesi önerilmektedir (Garber et al., 2008). CGG tekrar sayısına göre mutasyon tipleri de sınıflandırılmaktadır. Genel olarak 5-44 tekrar arası normal, 45-54 orta düzey, 55-200 arası premutasyon, 200’den fazla tekrar ise tam mutasyon olarak incelenmektedir (Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Koruma ve Önleme Merkezi, 2020). FMR1 genindeki bu 3 nükleotid dizisinin tekrar sayısındaki artış, FMRP üretimini de gen sessizleştirme mekanizmalarından dolayı engellemektedir (Kaufmann et al., 2002). Premutasyon taşıyıcılarının sağlık durumları hakkında araştırmalar hala devam etmektedir ancak bu durum genelde prematür over yetmezliği veya FXTAS (Fragile-X Associated Tremor/Ataxia Syndrome-Fragile X’e Bağlı Tremor/Ataksi Sendromu) gibi durumlarla ilişkilendirilmektedir (Allen et al., 2018). Fragile X kalıtsal olduğundan premutasyon taşıyıcıları da hastanın ailesinde yaygındır. 

FMR1 geni, vücutta birçok farklı dokuda bulunabilen ve işlevini gösteren FMRP adlı bir proteinin üretiminden sorumludur. Bu genin beyinde sinir hücreleri arasındaki bağlantıların kurulmasında ve geliştirilmesinde rol oynayabileceği düşünülmektedir (FMR1 Gene: MedlinePlus Genetics, 2020). Beyindeki bu bölgelerin kişinin hayatı boyunca değişmesi ve duruma adapte olabilmesi, öğrenme süreçlerini ve hafızayı mümkün kılmaktadır. FMRP proteini, mRNA translasyonunun önemli bir denetleyicisi olarak sinaptik plastisite özelliğinde belirleyicidir. Ayrıcahem başka proteinler aracılığıyla hem de RNA bağlayan kısımları sayesinde mRNA’larla etkileşimde bulunabilmektedir (Sidorov et al., 2013). Bu proteinin aktivitesi ise fosforilasyonla kontrol edilebilmektedir. Fosforilasyon, FMRP’nin ribozomlarda gerçekleşen translasyon sürecini engellemesine neden olurken defosforilasyon tam tersine bu proteinin translasyonunu artırmasıyla ilişkilidir (Ceman et al., 2003). Dolayısıyla, FMRP doğru miktarda üretilmediğinde hücrede rol oynadığı bu önemli metabolik yolaklar da zarar görmektedir. 

Tedavi Üzerine Araştırmalar

Fragile X Sendromu, hem kalıtsal zekâ geriliği altında sınıflandırılan hastalıklar arasında çok yaygın olan hem de tedavi araştırmaları çok kompleks olan bir hastalıktır. Şu anda sadece gösterilen belirtilerin iyileştirilmesine odaklanmayıp moleküler hedeflerle hastalığın vereceği zararın önüne geçmeye çalışan araştırmalar yürütülmektedir. Bu konu üzerinde çalışan en önemli kurumlardan biri de University of California Davis’te bulunan MIND Enstitüsüdür. Enstitüde bulunan Fragile X Araştırma ve Tedavi Merkezi, 2001 yılında Dr. Randi Hagerman liderliğinde kurulmuştur (UC Davis MIND Institute, n.d.). Yürütülmekte olan çalışmalar hakkında bilgi almak için kaynakçamda da bulunan internet sitesini ziyaret edebilirsiniz.

Kaynakça

Allen, E. G., Glicksman, A., Tortora, N., Charen, K., He, W., Amin, A., Hipp, H., Shubeck, L., Nolin, S. L., & Sherman, S. L. (2018). FXPOI: Pattern of AGG Interruptions Does not Show an Association With Age at Amenorrhea Among Women With a Premutation. Frontiers in Genetics, 9(AUG), 292. https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00292

Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Koruma ve Önleme Merkezi. (2020). How Fragile X Syndrome is Inherited | CDC. https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/inherited.html

Ceman, S., O’Donnell, W. T., Reed, M., Patton, S., Pohl, J., & Warren, S. T. (2003). Phosphorylation influences the translation state of FMRP-associated polyribosomes. Human Molecular Genetics, 12(24), 3295–3305. https://doi.org/10.1093/hmg/ddg350

Fernández, E., Rajan, N., & Bagni, C. (2013). The FMRP regulon: From targets to disease convergence. In Frontiers in Neuroscience (Vol. 7, Issue 7 OCT, p. 191). Frontiers. https://doi.org/10.3389/fnins.2013.00191

FMR1 gene: MedlinePlus Genetics. (n.d.). Retrieved December 4, 2020, from https://medlineplus.gov/genetics/gene/fmr1/

Garber, K. B., Visootsak, J., & Warren, S. T. (2008). Fragile X syndrome. European Journal of Human Genetics, 16(6), 666–672. https://doi.org/10.1038/ejhg.2008.61

Hagerman, R. J., Amiri, K., & Cronister, A. (1991). Fragile X checklist. American Journal of Medical Genetics, 38(2–3), 283–287. https://doi.org/10.1002/ajmg.1320380223

Handt, M., Epplen, A., Hoffjan, S., Mese, K., Epplen, J. T., & Dekomien, G. (2014). Point mutation frequency in the FMR1 gene as revealed by fragile X syndrome screening. Molecular and Cellular Probes, 28(5–6), 279–283. https://doi.org/10.1016/j.mcp.2014.08.003

Huber, K. M., Gallagher, S. M., Warren, S. T., & Bear, M. F. (2002). Altered synaptic plasticity in a mouse model of fragile X mental retardation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(11), 7746–7750. https://doi.org/10.1073/pnas.122205699

Kaufmann, W. E., Cohen, S., Sun, H. T., & Ho, G. (2002). Molecular phenotype of fragile X syndrome: FMRP, FXRPs, and protein targets. In Microscopy Research and Technique (Vol. 57, Issue 3, pp. 135–144). Microsc Res Tech. https://doi.org/10.1002/jemt.10066

Sidorov, M. S., Auerbach, B. D., & Bear, M. F. (2013). Fragile X mental retardation protein and synaptic plasticity. In Molecular Brain (Vol. 6, Issue 1, pp. 1–11). BioMed Central. https://doi.org/10.1186/1756-6606-6-15

UC Davis MIND Institute. (n.d.). Fragile X Research and Treatment Center: UC Davis MIND Institute. Retrieved December 8, 2020, from https://health.ucdavis.edu/mindinstitute/research/fragilex/index.html