Sam Berns’ün Felsefesi: Progeria’ya Yaklaşım

Sam Berns’ün Felsefesi: Progeria’ya Yaklaşım

Bana üzülmeniz için kendimi sizin önünüze koymadım. Benim için üzülmenize gerek yok. Çünkü beni tanımanızı istiyorum. Bu benim hayatım.

                                                                           -Sampson Gordon Berns 

Sam Berns, 23 Ekim 1996 tarihinde Amerika’nın Providence şehrinde doğdu. Sam’e 22 aylıkken erken yaşlanma ile kendisini gösteren ve nadir bir genetik hastalık olan progeria teşhisi konuldu. Progeria, 8 milyonda bir görülüyordu. Bu hastalığa sahip insanlar ortalama 13 yaşında kardiyovasküler hastalık veya felç ile ilgili komplikasyonlardan dolayı ölüyordu. Çocuk doktoru olan ebeveyni (Dr. Leslie Gordon ve Dr. Scott Berns) bu teşhisin ardından 1999 yılında, hastalığı incelemek ve bir tedavi bulabilmek için Progeria Araştırma Vakfı’nı  (PRF: Progeria Research Foundation) kurdu. Sam ve ailesi, sonraki 15 yıl boyunca hastalığa çare bulabilmek için multidisipliner bir çaba sarf etti. Progeria hastalarının bilgilerini ve görüntülerini yayarak, PRF’yi tanımayan veya henüz teşhis edilmemiş kişilerin ortaya çıkmasını amaçlayan PRF, günümüzde yalnızca progeria’nın araştırılmasına ve tedavisinin keşfine adanmış dünyadaki tek organizasyondur.

Sampson Gordon Berns
Kaynak:
The Lancet

Progeria’ya Genel Bakış

Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS) olarak da bilinen Progeria, ilk olarak Johnathan Hutchinson tarafından 1886’da bildirilen ve daha sonra Hastings Gilford tarafından 1904’te açıklanan, çocuklarda hızla yaşlanmaya sebep olan ve son derece nadir görülen ölümcül genetik bir hastalıktır. Progerialı çocuklar genellikle doğumda normal görünümdedir. İlk yıl içinde büyüme geriliği ve saç dökülmesi gibi belirti ve semptomlar ortaya çıkar.

Kalp sorunları veya felç, progerialı çoğu çocukta nihai ölüm nedenidir. Yetişkin insanları etkileyen kalp hastalıkları 60 – 70 yaşlarında görülürken,  progeria hastası çocuklar 5-6 yaşlarından itibaren kalp krizi ve felçlere maruz kalabilirler. Progeria olan bir çocuk için ortalama yaşam beklentisi yaklaşık 13 yıldır. Progeria, çocukların zekalarını etkilemez. Bu çocuklar genç bedenlerindeki şaşırtıcı fiziksel değişikliklere rağmen zeki, cesur ve hayat doludur.

Bu sendromdan sorumlu olan mutasyon deşifre edilmiş olsa da, etki mekanizması belirsizliğini korumaktadır. Progeria araştırması, normal ve diğer patofizyolojik koşullarda yaşlanma sürecine ilişkin kanıtların ortaya çıkma olasılığı nedeniyle özellikle son yirmi yılda hız kazanmıştır.

Progeria için kesin bir tedavi yoktur, ancak devam eden araştırmalar tedavi için bazı umutlar vadetmektedir. En son klinik araştırma raporlarına göre, bir farnesil transferaz inhibitörü olan Lonafarnib, Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS) için güçlü bir ‘umut ilacıdır’ ve progeroid çocuklarda kilo alımını kolaylaştırmada, kardiyovasküler ve iskelet patolojilerini iyileştirmede başarılı olmuştur. Bu, progeria araştırmasında yeni bir çağın şafağı olarak görülebilir.

Hutchinson- Gilford Progeria sendromlu iki çocuk
Kaynak:
http://USA.gov

Epidemiyoloji, Belirtiler ve Semptomlar

Progeria sendromu, 8 milyon çocukta bir görülür. İnsidansı; cinsiyete, coğrafi ve etnik özelliklere göre farklılık göstermez. Çoğunlukla sporadik olarak kabul edilir. Genellikle yaşamın ilk yılında progerialı bir çocuğun büyümesi belirgin şekilde yavaşlar; ancak motor gelişimi ve zeka normal kalır. Bu ilerleyici bozukluğun belirti ve semptomları farklı bir görünümü içerir:

  • Boyu ve ağırlığı ortalamanın altında olan yavaş büyüme
  • Dar yüz, küçük alt çene, ince dudaklar ve gaga burun
  • Başın yüze göre orantısız şekilde büyümesi
  • Belirgin gözler ve göz kapaklarının kusurlu kapanması
  • Kirpik, kaş ve saç dökülmesi
  • Ciltte incelme
  • Sivilceli ve kırışık cilt
  • Görünür damarlar
  • Tiz ses

Belirtiler ve semptomlar ayrıca aşağıda belirtilen sağlık sorunlarının göstergesi olabilir:

  • Şiddetli ilerleyen kardiyovasküler hastalık
  • Gövde ve ekstremitelerde; deride sertleşme ve sıkılaşma (sklerodermaya benzer)
  • Gecikmiş ve anormal diş oluşumu
  • Hafif işitme kaybı
  • Deri altında yağ kaybı ve kas kütlesi kaybı
  • İskelet anormallikleri ve kırılgan kemikler
  • Sert eklemler
  • Kalça çıkığı
  • İnsülin direnci

Klinik bulgular, bu hastaların normal fizyolojik yaşlanmada görülmeyen uzamış protrombin zamanına ve yüksek trombosit sayısına sahip olduğunu gösterir. Biyokimyasal analizler, bu hastalarda serumda artmış düşük yoğunluklu lipoproteinler, kolesterol seviyeleri ve artmış hyaluronik asit atılımı dışında normal sonuçlar göstermektedir.

Progeria sendromuna sahip çocuklarda ortalama yaşam beklentisi yaklaşık 8-21 yıldır. Ölüm; felç, miyokardial enfarktüs, kalp yetmezliği veya ateroskleroz nedeniyle meydana gelir.

Progeria sendromunu ‘klasik progeria’ ve ‘klasik olmayan progeria’ olmak üzere iki tipte görebiliriz. Klasik progeria’ya genellikle sporadik otozomal dominant mutasyon neden olur. Klasik olmayan progeria ise otozomal resesif kalıtım modelini izler. Klasik olmayan progeriada büyüme daha az gecikir, saçlar yavaş dökülür, lipodistrofi ilerlemesi gecikir, osteoliz daha belirgin olur ve hayatta kalma çoğunlukla yetişkinliğe kadar gözlenir.

Hutchinson- Gilford Progeria sendromlu bir kız çocuğu
Kaynak:
http://USA.gov

Etken Faktörler ve Patofizyoloji

Progeria’dan tek bir gen mutasyonu sorumludur. Lamin A( LMNA) olarak bilinen gen, bir hücrenin çekirdeğini bir arada tutmak için gerekli bir proteini yapar. Bu genin bir kusuru olduğunda, progerin adı verilen lamin A proteininin anormal bir formu üretilir ve hücreleri kararsız hale getirir. DNA onarımı hücresel yaşlanmayı indükler. Progeria’da onarılamayan DNA hasarının birikmesine, mitokondriyal reaktif oksijen türleri (ROS) aracılı hücre hasarına ve antioksidan kapasite kaybına neden olur. Gen mutasyonunun etkisi, vasküler düz kas hücrelerinin kaybına ve adventif fibroblast disfonksiyonuna neden olur. Nükleer morfolojik özellikler ve işlevdeki anormallikler hücresel sertleşmeye neden olur. Progeria’da bulunan aşırı vasküler kalsifikasyon, esas olarak ROS ile indüklenen mitokondriyal disfonksiyona bağlı pirofosfat sentezi kaybından kaynaklanır. Vasküler kalsifikasyon, vasküler düz kas hücrelerinin osteojenik farklılaşmasını destekler. Kardiyovasküler problemler arasında interstisyel miyokardiyal fibrozis, miyokardiyal enfarktüs, hipertansiyon ve mitral ve aort kapaklarının kalınlaşması ve kalsifikasyonu yer alır. Bu hastalığın nadir olması nedeniyle, ilgili kardiyovasküler bozuklukların doğal seyri hakkında sınırlı bilgi mevcuttur.

Progeria’nın hızlanmış yaşlanma sürecini açıklamak için çeşitli hipotezler öne sürülmüştür. Telomerlerin progeria’da rol oynadığı görülmüştür. Fibroblastlarda telomer uzunluğunun yaşa uygun kontrollere göre daha kısa olduğu bildirilmiştir. Yapılan başka bir çalışmada, mutant lamin A’nın doğrudan bir etki yoluyla telomer uzunluğunu azalttığı ileri sürülmüştür. Bir organizmada artan hücre ölümü, DNA onarım mekanizmasındaki bazı aksaklıklara, telomerin kısalmasına veya telomerik DNA’daki kusurlara bağlı olabilir.

Pek çok genetik mutasyonun aksine, progeria ailelerde nadiren aktarılır. Gen mutasyonu, vakaların çoğunda nadir görülen, tesadüfi bir olaydır.

Teşhis ve Umut Vadeden Tedaviler

Progeria için etkili bir tedavi bulma arayışı hala devam etse de, yine de erken teşhisi için mevcut bir teşhis kiti yoktur. Genellikle pratikte, sendromun karakteristik belirti ve semptomlarına dayanarak progeria’dan şüphelenebilir. Bunu takiben, LMNA mutasyonları için genetik bir test, progeria tanısını doğrulamak için yaygın olarak yapılır. Progeria ile ilgili bir vaka raporu, klinik tanının radyolojik bulgularla da (kafatasında birkaç wormian kemik bulunan sagital sütürün diyastazı, infantil açılı hipoplastik çene, balık ağızlı omurların varlığı, iki taraflı coxa valga deformitesinin ortaya çıkışı, terminal falanksların rezorbsiyonu vb.)  konulabileceğini bildirmiştir.

Farnesil transferaz inhibitörleri (FTI) olarak bilinen bir kanser ilacı sınıfının, progerialı çocuklardaki hücrelerin özelliklerinden biri olan çekirdeğin yapısal anormalliklerini (prelamin A oluşumuyla ilişkili) tersine çevirdiği gösterilmiştir. Adından da anlaşılacağı gibi bu ilaçlar, farnesil grupları ve progerin proteinleri arasında bir bağlantı kurmak için gerekli olan farnesil transferaz aktivitesini kısıtlar. FTI’ler progeria benzeri fare modelinin birçok özelliğinde gelişme göstermiştir. Spesifik olarak FTI’ler, progerialı hastalardan alınan fibroblastlardaki nükleer şekli iyileştirir. Yapılan bir çalışmada, progeria benzeri fare modelinde bir FTI ile kardiyovasküler hastalığın hem başlangıcının hem de geç ilerlemesinin önlendiği gösterilmiştir.

Progeria Araştırma Vakfı, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Boston Çocuk Hastanesi ve Dana-Farber Kanser Enstitüsü ortaklığı altında, Pravastatin adlı bir statin ilacı, Zoledronik asit adlı bir bifosfonat ilacı ve Lonafarnib adlı bir farnetil transferaz inhibitörü olan üç “umut ilacı” nın etkinliğini test etmek için 2010 yılında progeria klinik ilaç denemesi başlatılmıştır. 25 progeroid çocukta yürütülen klinik bir araştırmada, bir FTI ilacı olan Lonafarnib’in kilo alımını kolaylaştırmada, kardiyovasküler ve iskelet patolojilerini iyileştirmede başarılı olduğu bildirilmiştir. Bu, progeria araştırmasının ilerlemesinde muazzam bir başarıdır ve belki de bu nadir ve karmaşık sendrom için kesin bir tedavinin keşfedilmesine giden yolu açacaktır.

Sam Berns’ün Felsefesi

Sam, zeki ve cesur bir çocuktu. Diğer insanlardan farklı olduğunu biliyordu. Yapmak istediği birçok şeyi fiziksel özelliklerinden dolayı yapamıyordu. Çoğu zaman bocalamış ve elbette kötü günler de yaşamıştı. Ama nihayetinde cesur olmanın kolay olması gerekmiyordu. Çok iyi bildiği bir şey daha vardı. Ailesi onu çok seviyordu ve onun hayallerinin gerçekleşmesi için daima arkasındaydılar. Sam, çok şanslı bir çocuktu. Bu farkındalıkla karşılaştığı engelleri sürekli düşünmek yerine yapabildiği ve meraklı olduğu etkinliklere odaklanmayı tercih etti. İzcilikle, çizgi romanlarla, müzikle ilgileniyordu. En büyük hayallerinden biri ise öğrencisi olduğu Foxborough Lisesi’nde okulun bando takımında trampet çalmaktı. Ama çok zayıf olan vücudu trampet düzeneğini taşıyamazdı. Bu duruma bir çözüm bulması gerekiyordu. Ailesiyle birlikte daha hafif ve taşıması kolay bir trampet düzeneği tasarlamak için bir mühendisle birlikte çalıştılar. Sam, özel olarak tasarlanmış bir koşum takımı yardımıyla hayalini gerçekleştirdi.

Sam Berns trampet çalarken
Kaynak:
http://USA.gov

Sam, progeria hakkında farkındalığı artırmak ve nadir bir hastalıkla yaşama deneyimini dünyayla paylaşmak istiyordu. Sam ile 3 yaşındayken tanışan ve progeria’nın genetik nedeni ile ilgili temel araştırmada annesiyle iş birliği yapan Ulusal Sağlık Enstitüleri Direktörü Francis Collins, Sam’i TED MED’de sahnede kendisine katılmaya davet etti. 1980’lerin başında Yale Üniversitesinde bir öğretim görevlisiyken progeria hastasına bakan, bu durumdan etkilenen ve bu konuda çok az şey bilindiğinden dolayı hayal kırıklığına uğrayan Collins, Sam’in sözlerinin unutulmaz olacağından emindi.

Sam Berns’ün Felsefesi: Progeria’ya Yaklaşım
Berns ve Francis Collins- 2012 TED MED
Kaynak:
http://USA.gov

Ayrıca Sam’in “Mutlu Yaşam Felsefem (My Philosophy for A Happy Life)” başlıklı bir TEDx konuşması da mevcut. Sam, bu konuşmasında mutlu bir yaşam için olan felsefesini dinleyicilerle paylaştı:

“ Denesem de en sonunda yapamadığım şeyler benim için sorun değil, çünkü yapabildiğin çok şey var. Çevremde birlikte olmak istediğim insanlara yer veriyorum. İlerlemeye devam ediyorum.” 

Sam’in mutlulukla ilerleyebilmesinin esas sebebi böyle bir felsefesinin olmasıydı. Ekim 2013’te HBO, Sam ve ailesi ile ilgili bir belgesel olan “Sam’e Göre Yaşam” (Life According to Sam) belgeselini yayınladı. “Bana üzülmeniz için kendimi sizin önünüze koymadım. Benim için üzülmenize gerek yok. Çünkü beni tanımanızı istiyorum. Bu benim hayatım.” diyen Sam’e insanların kendisiyle ilgili bilmesi gereken en önemli şeyin ne olduğu sorulduğunda onun tek yanıtı, çok mutlu bir yaşamı olduğuydu. Sam 10 Ocak 2014 yılında, 17 yaşında, hayal ettiği çoğu şeyi başarmış ve mutlu bir genç olarak  hayata gözlerini yumdu. Sam, herkese nasıl yaşlanmaları gerektiğini gösteren genç bir çocuktu.

Sam Berns’ün  “Mutlu Yaşam Felsefem (My Philosophy for A Happy Life)” başlıklı TED konuşmasını izleminizi tavsiye ederim.

Sam Berns- TEDxMidAtlantic

Kaynaklar

  • Alison Snyder, Sampson Gordon Berns, The Lancet, 2014; 383(9921): 948

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60472-4/fulltext

  • Eurordis. Global Campaign To Find All Children With Progeria. (24 Ekim 2010)

https://stars.eurordis.org/content/global-campaign-find-all-children-progeria

  • Mayo Clinic. Progeria. (01 Şubat 2018)

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/progeria/diagnosis-treatment/drc-20356043

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/progeria/symptoms-    HYPERLINK “https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/progeria/symptoms-%20%20%20causes/syc-20356038″causes HYPERLINK “https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/progeria/symptoms-%20%20%20causes/syc-20356038″/ HYPERLINK “https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/progeria/symptoms-%20%20%20causes/syc-20356038″syc HYPERLINK “https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/progeria/symptoms-%20%20%20causes/syc-20356038”-20356038

  • Prakash A, Gordon LB, Kleinman ME, et al. Cardiac abnormalities in patients with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. JAMA Cardiol. 2018;3(4):326–34.
  • Olive M, Harten I, Mitchell R, et al. Cardiovascular pathology in Hutchinson-Gilford progeria: Correlation with the vascular pathology of aging. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(11):2301–9.
  • Kubben N, Zhang W, Wang L, vd. Erken yaşlanmada antioksidan NRF2 yolunun baskılanması. Hücre. 2016; 165 (6): 1361–74.
  • Yan T, Li S, Jiang X, Oberley LW. Progeria deri fibroblastlarında değişen birincil antioksidan enzim seviyeleri. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 257 (1): 163–67.
  • Osorio FG, Navarro CL, Cadiñanos J, vd. İnsanın yaşlanmasını hızlandıran yeni bir fare modelinde eklemeye yönelik tedavi. Sci Transl Med. 2011; 3 (106): 106r. a107.
  • Marji J, O’Donoghue SI, McClintock D, vd. Hutchinson-Gilford progeria sendromunda kusurlu lamin A-Rb sinyali ve farnesiltransferaz inhibisyonu ile tersine çevirme. PLoS One. 2010; 5 (6): e11132.
  • Musich PR, Zou Y. Hutchinson-Gilford progeria sendromunda DNA hasarı birikimi ve replikatif tutuklama. Biochem Soc Trans. 2011; 39 (6): 1764–69.
  • Villa-Bellosta R, Rivera-Torres J, Osorio FG, vd. Hücre dışı pirofosfat metabolizması bozuk, Hutchinson-Gilford progeria sendromunun bir fare modelinde piro-fosfat tedavisi ile iyileştirilen vasküler kalsifikasyonu destekler. Dolaşım. 2013; 127 (24): 2442–51.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7805248/

  • Pereira S, Bourgeois P, Navarro C, Esteves-Vieira V, Cau P, De Sandre-Giovannoli A, vd. HGPS ve ilgili erken yaşlanma bozuklukları: genomik tanımlamadan ilk terapötik yaklaşımlara. Mech Aging Dev. 2008; 129 : 449–59.
  • Hennekam RC. Hutchinson-Gilford progeria sendromu: fenotipin gözden geçirilmesi. Am J Med Genet A. 2006; 140 : 2603–24.
  • Yu CE, Oshima J, Fu YH, Wijsman EM, Hisama F, Alisch R, vd. Werner sendromu geninin konumsal klonlanması. Bilim. 1996; 272 : 258–62.
  • Allsopp RC, Vaziri H, Patterson C, Goldstein S, Younglai EV, Futcher AB, et al. Telomer uzunluğu, insan fibroblastlarının replikatif kapasitesini öngörür. Proc Natl Acad Sci ABD. 1992; 89 : 10114–8.
  • Decker ML, Chavez E, Vulto I, Lansdorp PM. Hutchinson-Gilford progeria sendromunda telomer uzunluğu. Mech Aging Dev. 2009; 130 : 377–83. 
  • Aubert G, Lansdorp PM. Telomerler ve yaşlanma. Physiol Rev. 2008; 88 : 557–79. 
  • Rastogi R, Chander Mohan SM. Progeria sendromu: bir vaka raporu. Hintli J Orthop. 2008; 42 : 97–9.
  • Yang SH, Bergo MO, Toth JI, Qiao X, Hu Y, Sandoval S, vd. Protein farnesiltransferazın bloke edilmesi, hedeflenen Hutchinson-Gilford progeria sendromu mutasyonu ile fare fibroblastlarında nükleer kabarcıklanmayı iyileştirir. Proc Natl Acad Sci ABD. 2005; 102 : 10291–6. 
  • Yang SH, Qiao X, Fong LG, Young SG. Bir farnesiltransferaz inhibitörü ile tedavi, Hutchinson-Gilford progeria sendromu mutasyonu olan farelerde hayatta kalmayı iyileştirir. Biochim Biophys Açta. 2008; 1781 : 36–9. 
  • Verstraeten VL, Ji JY, Cummings KS, Lee RT, Lammerding J. Hutchinson-Gilfordprogeria hücrelerinde artan mekanosensitivite ve nükleer sertlik: farnesil transferaz inhibitörlerinin etkileri. Yaşlanma Hücresi. 2008; 7 : 383–93. 
  • Toth JI, Yang SH, Qiao X, Beigneux AP, Gelb MH, Moulson CL, vd. Protein farnesiltransferazın bloke edilmesi, progeroid sendromlu insanlardan alınan fibroblastlarda nükleer şekli iyileştirir. Proc Natl Acad Sci ABD. 2005; 102 : 12873–8.
  • Capell BC, Olive M, Erdos MR, Cao K, Faddah DA, Tavarez UL, vd. Bir farnesiltransferaz inhibitörü, bir progeria fare modelinde kardiyovasküler hastalığın hem başlangıcını hem de geç ilerlemesini önler. Proc Natl Acad Sci ABD. 2008; 105 : 15902–7.
  • Varela I, Pereira S, Ugalde AP, Navarro CL, Suárez MF, Cau P, vd. Statinler ve aminobisfosfonatlarla kombine tedavi, insan erken yaşlanmasının fare modelinde uzun ömürlülüğü sağlar. Nat Med. 2008; 14 : 767–72. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4140030/

Yazar: Merve Kayı

Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi öğrencisi

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.