TİP 2 DİYABET VE GENETİK FAKTÖRLER
Tip 2 diyabet ne çevre koşullarından ne de genetik faktörlerden bağımsız düşünülemez. Bu yazıda tip 2 diyabetin yakın ilişkide olduğu genetik faktörleri tanımaya çalışacağız.
TİP 2 DİYABET NEDİR?
Tip 2 diyabet insülin direnci ya da insülin yetersizliği sebebiyle yüksek kan şekeri ile karakterize edilen bir metabolik bozukluktur. Diyabet vakalarının yüzde 90’ı tip 2 diyabetten oluşur. Klasik diyabet semptomları arasında poliüri, polifaji, polidipsi, kilo kaybı gibi günlük hayatta kısa ve orta vadede farkına varılabilecek anormallikler vardır. Ancak çoğu insan diyabetin ilk yıllarında semptom göstermez. Tip 2 diyabet hastalarının kardiyovasküler hastalıklara yakalanma olasılığı sağlıklı insanlara göre çok daha fazladır, bunun dışında vücut uzuv ampütasyonları riskleri de sağlıklı insanlara göre çok daha fazladır. Tip 2 diyabet retinopati dolayısıyla körlüğe sebebiyet verebilmektedir ve gelişmiş ülkelerdeki travma dışı körlüğün en büyük sebebidir. Nefropati, cinsel güçsüzlük ve bunama da tip 2 diyabet komplikasyonları arasındadır. Tip 2 diyabet genellikle uygun yaşam tarzı ve ilaç tedavileri ile kontrol altına alınabilmektedir.
TİP 2 DİYABETİN GENETİK ALTYAPISI
GWAS (genome-wide association study) döneminden önce vaka kontrol, aile ve bağlantı yaklaşımlarını kullanan birkaç başarılı çalışma yapılmış ve PPARG, KCNJ11, TCF7L2 ve WFS1 genlerindeki varyantların; tip 2 diyabet ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Bugün, Avrupa ve çoklu etnik gruplardan meydana gelen popülasyonlarda 120’den fazla genetik lokusun tip 2 diyabet veya glukoz ve insülin konsantrasyonları ile ilişkili olduğu bulunmuştur. TCF7L2 genindeki genetik varyantların tip 2 diyabet riskini arttırdığı mekanizmalar, ağırlıklı olarak pankreas adacıklarında ve muhtemelen karaciğerde etkiler gösteren çoklu doku modelini içeriyor gibi görünmektedir. Araştırmacıların üzerinde durduğu diğer bir gen ise yağ kütlesi ve obezite ile ilişkilendirilen FTO’dur. Geniş epidemiyolojik Mendel randomizasyon çalışmaları, bir FTO varyantının tip 2 diyabet riski üzerindeki nedensel etkilerini göstermiştir. Bir çalışma, FTO-IRX genlerinin obezite ve tip 2 diyabet riski üzerindeki etkilerini göstermiştir. Epidemiyolojik verilere bakıldığında gelişmiş ülkelerde obezite ve tip 2 diyabet artışı paralel seyretmektedir. Diyabet Genetik Girişimi tarafından gerçekleştirilen ilk GWAS’ta , insülinojenik ve eğilim indeksleri gibi nicel özellikler analiz edilmiştir. Melatonin reseptörü 1B (MTNR1B) geninde (rs10830963), oral glukoz tolerans testi (OGTT) sırasında glukoza karşı bozulmuş erken insülin yanıtı ve gelecekteki tip 2 diyabet riskinin 1,1 kat artması ile ilişkili ortak bir varyant belirlenmiştir. MTNR1B genindeki risk aleli, hem oral (insülinojenik ve eğilim indeksi) yanıt olarak bozulmuş erken insülin salınımı üzerinde büyük bir etkiye sahip olduğu (etki büyüklüğü, beta ± SEM: -0.170 ± 0.021, p = 5×10-6, ve – 0.241 ± 0.022, p = 5×10-26, sırasıyla) hem de intravenöz (birinci faz insülin yanıtı) glukoz yüklemesi üzerinde büyük bir etkiye sahip olduğu görülmüştür. (-0.065 ± 0.023, p = 0.004). Ayrıca, risk alel taşıyıcıları risksiz alel taşıyıcıları ile karşılaştırıldığında, 7 yıllık bir takip süresi boyunca azalmış insülin sekresyonunu sürdürmüştür (başlangıçta insülinojenik indeks: -0.160 ± 0.026, p = 6×10-10 ve devamında: -0.188 ± 0.026, p = 1 ×10-12). Ayrıca Diyabet Önleme Programında yapılan çalışmalar, MTNR1B rs10830963 risk varyantı taşıyıcılarının bir yıllık bir süre boyunca erken insülin salınımında sürekli bir bozulma sergilediğini ve bu lokustaki etkinin ilerleyici bir kötüleşmeye işaret ettiğini göstermiştir. Avrupa kökenli 10.000’den fazla diyabetik olmayan bireyde OGTT sırasında insülin sekresyonunun dinamik ölçümlerini araştıran GWAS meta-analizinde, birinci faz insülin sekresyonu için MTNR1B rs10830963 en güçlü sinyal olarak doğrulanmıştır (insülinojenik indeks, beta ± SEM: -0.17 ± 0.16, p = 7×10-28). Ayrıca MTNR1B mRNA’nın insan pankreas adacıklarında eksprese edildiği gösterilmiştir. Daha spesifik olarak, risk aleli taşıyan diyabetik olmayan bireyler (ortalama ± SEM, GG: 3.773 ± 1.593, CG: 1.399 ± 0.380, CC: 0.457 ± 0.089, p = 0.001). tip 2 diyabetli hastalar (5.00 5 ±0.475’e karşı 3.142) ± 0.980, p = 0.14) reseptörün artmış ekspresyonunu gösterir. Bu bulgular, insan pankreas adacıklarının geniş bir gen ekspresyon analizi ile daha da doğrulanmıştır. KCNQ1’in maternal alelinin hipermetilasyonunun, komşu, maternal olarak eksprese edilen protein kodlayan genlerin fetal pankreasta monoalelik aktivitesi ve yetişkin pankreas adacıklarında bialelik aktivite ile sonuçlandığı gösterilmiştir, bu da genin erken pankreas gelişimini etkilediğini düşündürmektedir. Böylece yaşamın ilerleyen dönemlerinde artan tip 2 diyabet riskine etki edebileceği düşünülmektedir. 7q32.3 kromozomundaki KLF14 transkripsiyon faktörünün yukarı akışındaki bir varyant, tip 2 diyabet ve HDL-kolesterol ile ilişkilendirilmiştir. Çalışmalar, baskılanmış büyüme faktörüne bağlı protein 10 (GRB10) geninde azalmış erken faz insülin sekresyonu ile ilişkili bir varyant tanımlamıştır. Eksojen olarak uygulanan melatoninin kemirgenlerde insülin sekresyonu üzerindeki inhibitör etkileriyle paralel olarak melatoninin INS-1 sıçan beta hücrelerinde glukoza yanıt olarak insülin salınımını inhibe ettiğini gösterilmiştir. MTNR1B genindeki varyantların insülin salgılanması ve izole edilmiş açlık glukozu üzerindeki etkilerine ek olarak hepatik glukoz üretimi ile de ilişkili olduğu bildirilmiştir (n = 77, beta, %95 CI: 0.4 (0.07-0.6), p = 0.017).
Tip 2 diyabetin genetik altyapısı şimdiden çözümlenmeye başlamıştır. Ancak halen çözümlenmesi gereken birçok biyolojik mekanizma vardır. Genellikle insülin üreten beta hücreleri üzerinde durulsa da glukagon üreten alfa hücreleri üzerine de çalışmalar yapmak faydalı olacaktır. Epidemiyolojik çalışmalarda gösterildiği gibi sirkadiyen ritimlerin düzenlenmesinde rol oynayan genlerin keşfi, farklı beslenme düzenleri, uyku bozuklukları ve tip 2 diyabet riski arasında kurulu bir bağlantıyı açıklayabilir. Tip 2 diyabetin genetik mimarisinin moleküler olarak anlaşılması farklı diyabet alt tiplerinin daha iyi sınıflandırılmasına yol açacak ve böylece altta yatan patofizyolojilere dayalı daha kesin tıbbi tedavinin yolunu açacaktır.
KAYNAKÇA
Diabetes Genetics Replication and Meta-Analysis (DIAGRAM) Consortium; Asian Genetic Epidemiology Network Type 2 Diabetes (AGEN-T2D) Consortium; South Asian Type 2 Diabetes (SAT2D) Consortium; Mexican American Type 2 Diabetes (MAT2D) Consortium; Type 2 Diabetes Genetic Exploration by Nex-generation sequencing in muylti-Ethnic Samples (T2D-GENES) Consortium. Mahajan A, Go MJ, Zhang W, Below JE, et al. Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility. Nat Genet. 2014;46(3):234–244.
Prasad RB, Groop L. Genetics of type 2 diabetes-pitfalls and possibilities. Genes (Basel). 2015 Mar 12;6(1):87-123. doi: 10.3390/genes6010087. PMID: 25774817; PMCID: PMC4377835.
Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, Del Guerra S, Orho-Melander M, Almgren P, Sjögren M, Ling C, Eriksson KF, Lethagen AL, Mancarella R, Berglund G, Tuomi T, Nilsson P, Del Prato S, Groop L. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. J Clin Invest. 2007 Aug;117(8):2155-63. doi: 10.1172/JCI30706. PMID: 17671651; PMCID: PMC1934596.
Zhou Y, Park SY, Su J, Bailey K, Ottosson-Laakso E, Shcherbina L, Oskolkov N, Zhang E, Thevenin T, Fadista J, Bennet H, Vikman P, Wierup N, Fex M, Rung J, Wollheim C, Nobrega M, Renström E, Groop L, Hansson O. TCF7L2 is a master regulator of insulin production and processing. Hum Mol Genet. 2014 Dec 15;23(24):6419-31. doi: 10.1093/hmg/ddu359. Epub 2014 Jul 11. PMID: 25015099; PMCID: PMC4240194.
Neve B, Le Bacquer O, Caron S, Huyvaert M, Leloire A, Poulain-Godefroy O, Lecoeur C, Pattou F, Staels B, Froguel P. Alternative human liver transcripts of TCF7L2 bind to the gluconeogenesis regulator HNF4α at the protein level. Diabetologia. 2014 Apr;57(4):785-96. doi: 10.1007/s00125-013-3154-z. Epub 2014 Jan 26. PMID: 24463962.
Fall, T., Hägg, S., Mägi, R., Ploner, A., Fischer, K., Horikoshi, M., Sarin, A. P., Thorleifsson, G., Ladenvall, C., Kals, M., Kuningas, M., Draisma, H. H., Ried, J. S., van Zuydam, N. R., Huikari, V., Mangino, M., Sonestedt, E., Benyamin, B., Nelson, C. P., Rivera, N. V., … European Network for Genetic and Genomic Epidemiology (ENGAGE) consortium (2013). The role of adiposity in cardiometabolic traits: a Mendelian randomization analysis. PLoS medicine, 10(6), e1001474. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001474
Claussnitzer, Melina, et al. “FTO obesity variant circuitry and adipocyte browning in humans.” New England Journal of Medicine 373.10 (2015): 895-907.
Lyssenko V, Nagorny CL, Erdos MR, Wierup N, Jonsson A, Spégel P, Bugliani M, Saxena R, Fex M, Pulizzi N, Isomaa B, Tuomi T, Nilsson P, Kuusisto J, Tuomilehto J, Boehnke M, Altshuler D, Sundler F, Eriksson JG, Jackson AU, Laakso M, Marchetti P, Watanabe RM, Mulder H, Groop L. Common variant in MTNR1B associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion. Nat Genet. 2009 Jan;41(1):82-8. doi: 10.1038/ng.288. Epub 2008 Dec 7. PMID: 19060908; PMCID: PMC3725650.
Florez JC, Jablonski KA, McAteer JB, Franks PW, Mason CC, Mather K, Horton E, Goldberg R, Dabelea D, Kahn SE, Arakaki RF, Shuldiner AR, Knowler WC; Diabetes Prevention Program Research Group. Effects of genetic variants previously associated with fasting glucose and insulin in the Diabetes Prevention Program. PLoS One. 2012;7(9):e44424. doi: 10.1371/journal.pone.0044424. Epub 2012 Sep 11. PMID: 22984506; PMCID: PMC3439414.
Prokopenko I, Poon W, Mägi R, Prasad B R, Salehi SA, Almgren P, Osmark P, Bouatia-Naji N, Wierup N, Fall T, Stančáková A, Barker A, Lagou V, Osmond C, Xie W, Lahti J, Jackson AU, Cheng YC, Liu J, O’Connell JR, Blomstedt PA, Fadista J, Alkayyali S, Dayeh T, Ahlqvist E, Taneera J, Lecoeur C, Kumar A, Hansson O, Hansson K, Voight BF, Kang HM, Levy-Marchal C, Vatin V, Palotie A, Syvänen AC, Mari A, Weedon MN, Loos RJ, Ong KK, Nilsson P, Isomaa B, Tuomi T, Wareham NJ, Stumvoll M, Widen E, Lakka TA, Langenberg C, Tönjes A, Rauramaa R, Kuusisto J, Frayling TM, Froguel P, Walker M, Eriksson JG, Ling C, Kovacs P, Ingelsson E, McCarthy MI, Shuldiner AR, Silver KD, Laakso M, Groop L, Lyssenko V. A central role for GRB10 in regulation of islet function in man. PLoS Genet. 2014 Apr 3;10(4):e1004235. doi: 10.1371/journal.pgen.1004235. PMID: 24699409; PMCID: PMC3974640.
Taneera J, Lang S, Sharma A, Fadista J, Zhou Y, Ahlqvist E, Jonsson A, Lyssenko V, Vikman P, Hansson O, Parikh H, Korsgren O, Soni A, Krus U, Zhang E, Jing XJ, Esguerra JL, Wollheim CB, Salehi A, Rosengren A, Renström E, Groop L. A systems genetics approach identifies genes and pathways for type 2 diabetes in human islets. Cell Metab. 2012 Jul 3;16(1):122-34. doi: 10.1016/j.cmet.2012.06.006. PMID: 22768844.
Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou IM, Koseki M, Pirruccello JP, Ripatti S, Chasman DI, Willer CJ. et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature. 2010;466(7307):707–713.
Voight BF, Scott LJ, Steinthorsdottir V, Morris AP, Dina C, Welch RP, Zeggini E, Huth C, Aulchenko YS, Thorleifsson G. et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis. Nat Genet. 2010;42(7):579–589.
Kong A, Steinthorsdottir V, Masson G, Thorleifsson G, Sulem P, Besenbacher S, Jonasdottir A, Sigurdsson A, Kristinsson KT, Jonasdottir A. et al. Parental origin of sequence variants associated with complex diseases. Nature. 2009;462(7275):868–874.
Travers ME, Mackay DJ, Dekker Nitert M, Morris AP, Lindgren CM, Berry A, Johnson PR, Hanley N, Groop LC, McCarthy MI. et al. Insights into the molecular mechanism for type 2 diabetes susceptibility at the KCNQ1 locus from temporal changes in imprinting status in human islets. Diabetes. 2013;62(3):987–992.
Prokopenko I, Poon W, Magi R, Prasad BR, Salehi SA, Almgren P, Osmark P, Bouatia-Naji N, Wierup N, Fall T. et al. A central role for GRB10 in regulation of islet function in man. Plos Genet. 2014;10(4):e1004235.
Mahtani MM, Widén E, Lehto M, Thomas J, McCarthy M, Brayer J, Bryant B, Chan G, Daly M, Forsblom C, Kanninen T, Kirby A, Kruglyak L, Munnelly K, Parkkonen M, Reeve-Daly MP, Weaver A, Brettin T, Duyk G, Lander ES, Groop LC. Mapping of a gene for type 2 diabetes associated with an insulin secretion defect by a genome scan in Finnish families. Nat Genet. 1996 Sep;14(1):90-4. doi: 10.1038/ng0996-90. PMID: 8782826.
Sparsø T, Bonnefond A, Andersson E, Bouatia-Naji N, Holmkvist J, Wegner L, Grarup N, Gjesing AP, Banasik K, Cavalcanti-Proença C, Marchand M, Vaxillaire M, Charpentier G, Jarvelin MR, Tichet J, Balkau B, Marre M, Lévy-Marchal C, Faerch K, Borch-Johnsen K, Jørgensen T, Madsbad S, Poulsen P, Vaag A, Dina C, Hansen T, Pedersen O, Froguel P. G-allele of intronic rs10830963 in MTNR1B confers increased risk of impaired fasting glycemia and type 2 diabetes through an impaired glucose-stimulated insulin release: studies involving 19,605 Europeans. Diabetes. 2009 Jun;58(6):1450-6. doi: 10.2337/db08-1660. Epub 2009 Mar 26. PMID: 19324940; PMCID: PMC2682679.
Vangipurapu J, Stančáková A, Pihlajamäki J, Kuulasmaa TM, Kuulasmaa T, Paananen J, Kuusisto J, Ferrannini E, Laakso M. Association of indices of liver and adipocyte insulin resistance with 19 confirmed susceptibility loci for type 2 diabetes in 6,733 non-diabetic Finnish men. Diabetologia. 2011 Mar;54(3):563-71. doi: 10.1007/s00125-010-1977-4. Epub 2010 Dec 12. PMID: 21153532.